Надропарин кальция как антикоагулянт¶

Надропарин кальция — антикоагулянт прямого действия из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ), получаемый путём химической и ферментативной деполимеризации стандартного нефракционированного гепарина. Применяется преимущественно для профилактики и лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий, а также в кардиологической практике. Выпускается в виде раствора для подкожного введения; международное непатентованное наименование — nadroparin calcium.

¶Химическая природа и механизм действия

Надропарин представляет собой смесь гликозаминогликанов с средней молекулярной массой около 4,3 кДа (диапазон примерно 2–8 кДа), что существенно ниже, чем у нефракционированного гепарина (12–15 кДа). Молекулы состоят из чередующихся остатков уроновой кислоты и глюкозамина, часть которых сульфатирована.

Антикоагулянтный эффект реализуется через связывание с антитромбином III — естественным ингибитором свёртывания крови. Образовавшийся комплекс ускоряет инактивацию активированного фактора X (фактор Xa) в несколько сотен раз. Соотношение активности против фактора Xa и против фактора IIa (тромбина) у надропарина составляет примерно 3:1, тогда как у нефракционированного гепарина оно близко к 1:1. Именно смещение в сторону подавления фактора Xa определяет особенности препарата.

По сравнению с нефракционированным гепарином НМГ обладают рядом свойств:

• более предсказуемая антикоагулянтная реакция при фиксированной дозе;
• меньшее связывание с белками плазмы и клетками эндотелия;
• более длительный период полувыведения (у надропарина — около 3,5 часа при подкожном введении);
• более низкая частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• отсутствие необходимости в постоянном лабораторном контроле активированного частичного тромбопластинового времени при стандартных схемах.

Биодоступность при подкожном введении достигает примерно 90 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 3–4 часа. Выводится преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности возможна кумуляция и требуется коррекция дозы.

¶Показания к применению

Надропарин используется в нескольких основных направлениях.

Профилактика венозных тромбоэмболий. Назначается при обширных хирургических вмешательствах, особенно ортопедических (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов), при операциях на органах брюшной полости и малого таза, а также у пациентов с высоким риском тромбоза, находящихся на постельном режиме.

Лечение тромбоза глубоких вен. Применяется в остром периоде с последующим переходом на пероральные антикоагулянты.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST. Используется в составе комплексной антитромботической терапии.

Профилактика свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения, в частности при гемодиализе.

Дозировка выражается в анти-Xa международных единицах (МЕ) и подбирается индивидуально в зависимости от массы тела, показания и степени риска. При профилактических схемах обычно вводится один раз в сутки, при лечебных — дважды в сутки.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — кровотечения различной локализации и интенсивности, гематомы в месте инъекции, тромбоцитопения, повышение активности печёночных ферментов. Реже наблюдаются кожные реакции, аллергические проявления, остеопороз при длительном применении.

Противопоказания включают:

• активное кровотечение и высокий риск кровотечения;
• гепарин-индуцированную тромбоцитопению в анамнезе;
• тяжёлую почечную недостаточность;
• острый бактериальный эндокардит;
• недавние внутричерепные кровоизлияния или травмы центральной нервной системы;
• повышенную чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют при нарушениях свёртываемости, язвенной болезни, тяжёлой артериальной гипертензии, в периоперационном периоде. При беременности и в период лактации решение принимается индивидуально, поскольку данные о безопасности ограничены.

¶Лабораторный контроль

При стандартных профилактических дозах рутинный мониторинг не требуется. При лечебных схемах, а также у пациентов с почечной недостаточностью, избыточной или недостаточной массой тела может контролироваться анти-Xa активность плазмы — обычно через 4 часа после инъекции. Целевые значения зависят от показания и кратности введения. Также периодически определяется число тромбоцитов для своевременного выявления гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

Надропарин относится к тому же классу, что и другие низкомолекулярные гепарины — эноксапарин натрия, дальтепарин натрия, бемипарин натрия. Они схожи по механизму действия, но различаются средней молекулярной массой, соотношением анти-Xa/анти-IIa активности, фармакокинетикой и схемами дозирования. Прямые пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) в ряде ситуаций постепенно вытесняют НМГ, однако парентеральные препараты остаются предпочтительными при острых состояниях, невозможности перорального приёма и у госпитальных пациентов.

Антагонистом при передозировке служит протамина сульфат, хотя он нейтрализует надропарин лишь частично — преимущественно анти-IIa активность.

¶История и статус

Низкомолекулярные гепарины были разработаны во второй половине XX века как средство, сочетающее эффективность нефракционированного гепарина с удобством применения и лучшим профилем безопасности. Надропарин вошёл в клиническую практику в 1980-х годах и с тех пор широко применяется в Европе и других регионах. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в клинические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений.

Среди ограничений метода — необходимость парентерального введения, что снижает приверженность длительной терапии, и невозможность быстрой отмены эффекта при развитии кровотечения. Тем не менее при острых тромботических состояниях и в хирургической профилактике надропарин сохраняет позиции одного из базовых антикоагулянтов.