Микофенолата мофетил как иммуносупрессант¶

Микофенолата мофетил — синтетическое иммуносупрессивное лекарственное средство, применяемое преимущественно для профилактики отторжения трансплантированных органов. Представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты — пролекарство, которое после приёма внутрь гидролизуется в организме до активного метаболита микофеноловой кислоты. Относится к группе антиметаболитов и селективных ингибиторов синтеза пуринов. Выпускается под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — «Селлсепт».

¶Химическая природа и механизм действия

Микофенолата мофетил (ММФ) — это 2-морфолиноэтиловый эфир (E)-6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-7-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты. Молекулярная масса составляет около 433,5 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, хорошо — в органических растворителях.

После перорального приёма пролекарство быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и гидролизуется эстеразами до микофеноловой кислоты (МФК) — собственно фармакологически активного соединения. МФК является обратимым, неконкурентным и селективным ингибитором фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Этот фермент катализирует ключевую стадию синтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo.

Селективность действия объясняется тем, что лимфоциты — прежде всего Т- и B-клетки — зависят главным образом от пути синтеза пуринов de novo, тогда как большинство других клеток организма способны использовать альтернативный «путь спасения» (реутилизации). В результате МФК избирательно подавляет пролиферацию лимфоцитов, не оказывая столь выраженного влияния на прочие быстро делящиеся клетки.

¶История создания

Микофеноловая кислота была впервые выделена в 1893 году итальянским фармакологом Бартоломео Госио из плесневого гриба Penicillium brevicompactum. Долгое время она изучалась как антибиотик, однако из-за слабой антибактериальной активности не нашла применения в этом качестве.

Интерес к соединению возрос в 1970–1980-е годы, когда были выявлены его выраженные иммуносупрессивные и противовирусные свойства. Синтез морфолиноэтилового эфира позволил повысить биодоступность препарата. В 1995 году микофенолата мофетил был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для профилактики отторжения почечного трансплантата, позднее — для трансплантации сердца и печени. Позже был разработан микофенолат натрия — кишечнорастворимая форма, высвобождающаяся в тонкой кишке.

¶Применение

Основные показания к применению:

• профилактика острого отторжения аллотрансплантата почки, сердца и печени в сочетании с другими иммуносупрессантами (обычно с циклоспорином или такролимусом и глюкокортикоидами);
• лечение хронической дисфункции трансплантата в ряде протоколов;
• терапия некоторых аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний (волчаночный нефрит, миастения, аутоиммунные цитопении) — часто вне официальных показаний;
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат применяется как в виде монотерапии в поддерживающей фазе, так и в комбинациях. Дозирование подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции почек и клинического состояния пациента.

¶Фармакокинетика

ММФ характеризуется высокой биодоступностью (около 94 %). Максимальная концентрация активного метаболита в плазме достигается через 1–2 часа после приёма. МФК примерно на 97–99 % связывается с альбумином плазмы. Метаболизируется главным образом путём глюкуронидации, образуя неактивный фенольный глюкуронид, который выводится преимущественно с мочой и частично с желчью. Период полувыведения активного метаболита составляет около 16–18 часов. При почечной недостаточности возможно накопление глюкуронида, что требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций типичен для иммуносупрессантов:

Основные меры предосторожности включают регулярный контроль картины крови, мониторинг инфекций и оценку функции почек. Препарат противопоказан при беременности (обладает тератогенным действием) и в период грудного вскармливания. Применение у женщин детородного возраста требует надёжной контрацепции.

¶Лекарственные взаимодействия

ММФ взаимодействует с рядом препаратов:

• антациды и препараты, содержащие магний или алюминий, снижают всасывание;
• колестирамин и другие сорбенты уменьшают концентрацию МФК;
• ацикловир и ганцикловир могут повышать концентрацию друг друга;
• комбинация с другими иммуносупрессантами усиливает общую иммуносупрессию и риск инфекций.

¶Значение в медицине

Микофенолата мофетил стал одним из ключевых препаратов современной трансплантологии. Его внедрение в клиническую практику в 1990-е годы позволило существенно снизить частоту острых кризов отторжения и улучшить выживаемость трансплантатов. Он пришёл на смену более токсичным режимам на основе азатиоприна и в сочетании с ингибиторами кальциневрина образует основу стандартной поддерживающей иммуносупрессии во многих трансплантационных центрах мира. Помимо трансплантологии, препарат активно изучается в ревматологии, нефрологии и неврологии.