Метформин: механизм действия и применение¶

Метформин — гипогликемическое лекарственное средство из группы бигуанидов, применяемое главным образом для лечения сахарного диабета 2-го типа. По классификации АТС относится к препаратам, снижающим уровень глюкозы в крови, за исключением инсулинов (код A10BA02). Метформин является производным гуанидина; его химическое название — 1,1-диметилбигуанид. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и потому не вызывает гипогликемии при монотерапии, что отличает его от производных сульфонилмочевины.

¶История

Галега лекарственная (Galega officinalis), содержащая галегин — соединение с гуанидиновой группой, — использовалась в народной медицине Европы для уменьшения жажды и мочеотделения при «сахарной болезни» ещё в Средние века. В 1918 году французский врач Жан Штерн впервые описал гипогликемическое действие гуанидинов. В 1922 году Эмиль Вернер и Джеймс Белл синтезировали диметилбигуанид (метформин), а в 1929 году Слотта и Цшеше сообщили о его сахароснижающем эффекте у животных.

Долгое время метформин оставался в тени инсулина и фенформина — другого бигуанида, который в 1970-х годах был отозван из-за риска лактатацидоза. Интерес к метформину возродился в 1957 году после работ французского диабетолога Жана Стерна, а широкое клиническое применение началось с 1958 года во Франции и с 1995 года в США. С 1998 года метформин включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Механизм действия

Основной эффект метформина связан с подавлением глюконеогенеза в печени — процесса образования глюкозы из неуглеводных предшественников. Препарат снижает активность митохондриального комплекса I дыхательной цепи, что повышает соотношение АМФ/АТФ в клетке и активирует АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK). Это приводит к уменьшению экспрессии ферментов глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы.

Дополнительные механизмы:

• повышение чувствительности периферических тканей (мышц, жировой ткани) к инсулину и увеличение захвата глюкозы;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике;
• снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности;
• умеренное снижение массы тела, не связанное с прямым влиянием на аппетит.

Метформин не воздействует на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает выброс инсулина.

¶Фармакокинетика

Метформин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет 50–60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 часа. Препарат практически не связывается с белками плазмы, не метаболизируется и выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения — около 6 часов. При почечной недостаточности возможна кумуляция, что повышает риск лактатацидоза.

¶Применение

Основное показание — сахарный диабет 2-го типа, особенно у пациентов с избыточной массой тела. Метформин применяется как в монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными препаратами или инсулином. Также используется при:

• предиабете и метаболическом синдроме;
• синдроме поликистозных яичников (для восстановления овуляции);
• гестационном диабете (в отдельных случаях, по назначению врача).

Препарат принимают внутрь во время или после еды для уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозировка подбирается индивидуально, обычно начиная с 500 мг в сутки.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, металлический привкус во рту, снижение аппетита. Они возникают в начале лечения и часто уменьшаются при постепенном повышении дозы.

Редкое, но серьёзное осложнение — лактатацидоз, связанный с накоплением молочной кислоты. Риск возрастает при почечной или печёночной недостаточности, сердечной недостаточности, злоупотреблении алкоголем.

Противопоказания:

• тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин);
• острые состояния с риском гипоксии тканей;
• декомпенсированный кетоацидоз;
• беременность и период лактации (с осторожностью).

¶Значение и исследования

Метформин остаётся препаратом первой линии при сахарном диабете 2-го типа во многих клинических рекомендациях, включая документы Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Исследование UK Prospective Diabetes Study (1998) показало снижение смертности у пациентов с избыточной массой тела на фоне терапии метформином.

Обсуждается потенциальное влияние препарата на продолжительность жизни и риск онкологических заболеваний, однако убедительных данных, подтверждающих эти эффекты у человека, пока не получено. Продолжаются исследования метформина при нейродегенеративных заболеваниях и возрастных изменениях.