Лираглутид как лекарственный препарат¶

Лираглутид — синтетический аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), применяемый в медицине как средство для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Представляет собой пептид из 31 аминокислоты, полученный путём модификации природного ГПП-1: в молекулу внесена замена одной аминокислоты (аланин на гистидин в положении 8), что защищает вещество от расщепления ферментом ДПП-4, и присоединена жирнокислотная цепь (пальмитиновая кислота), обеспечивающая связывание с альбумином плазмы и длительное действие. Препарат вводится подкожно; период полувыведения составляет около 13 часов, что позволяет применять его один раз в сутки.

¶Механизм действия

Лираглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1 — белка, который в организме отвечает за так называемый инкретиновый эффект. Связываясь с этими рецепторами, вещество:

• стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, причём этот эффект зависит от уровня глюкозы в крови (при нормальной гликемии выброс инсулина минимален);
• подавляет избыточную секрецию глюкагона;
• замедляет опорожнение желудка, что снижает скорость поступления глюкозы в кровь;
• воздействует на центры насыщения в гипоталамусе, уменьшая аппетит и потребление пищи.

Совокупность этих эффектов приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после еды, а также к уменьшению массы тела. В отличие от инсулина, лираглутид не вызывает выраженной гипогликемии при монотерапии, поскольку его действие на секрецию инсулина ограничено текущим уровнем глюкозы.

¶История разработки

Вещество было создано датской фармацевтической компанией Novo Nordisk в рамках программы по поиску устойчивых аналогов ГПП-1. Природный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4, поэтому его прямое применение как лекарства невозможно. Ключевым решением стало введение в молекулу жирной кислоты, позволившей препарату циркулировать в крови значительно дольше.

Лираглутид был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2009 году, а Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) — в 2010 году для лечения диабета 2-го типа. Позднее, в 2014 году, в США была одобрена его более высокая дозировка для терапии ожирения, а в 2015 году — аналогичное применение в Европе. В 2019 году FDA разрешило применение препарата у подростков с ожирением, а в 2020-х годах он вошёл в число наиболее востребованных средств для снижения веса в ряде стран.

¶Формы выпуска и дозировки

Лираглутид выпускается в виде раствора для подкожных инъекций в шприц-ручках. Существуют две основные линейки препаратов:

Дозировка подбирается постепенно, с шагом в несколько недель, чтобы уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Отдельно существует комбинированный препарат, объединяющий лираглутид с инсулином деглудек.

¶Применение

Основные показания к применению:

• сахарный диабет 2-го типа — как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилуреей или базальным инсулином;
• ожирение и избыточная масса тела у пациентов с сопутствующими заболеваниями (в том числе у подростков старше 12 лет);
• снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (по результатам крупного исследования, показавшего снижение частоты серьёзных сердечно-сосудистых событий).

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита. Обычно они выражены в начале терапии и ослабевают при адаптации. Реже отмечаются реакции в месте инъекции, головная боль, утомляемость.

К серьёзным ограничениям относятся:

• повышенный риск панкреатита;
• противопоказание при наличии в анамнезе медуллярного рака щитовидной железы и при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (в исследованиях на грызунах наблюдались опухоли щитовидной железы);
• не рекомендуется при беременности и в период грудного вскармливания;
• требует осторожности при тяжёлых заболеваниях почек и печени.

Лираглутид не заменяет диету и физическую активность, а применяется в дополнение к ним. Одновременное назначение с другими препаратами, влияющими на уровень глюкозы, требует медицинского контроля.

¶Место среди других препаратов

Лираглутид относится к классу инкретиновых препаратов — агонистов рецепторов ГПП-1. К этому же классу принадлежат семаглутид, дулаглутид, эксенатид и другие. От ингибиторов ДПП-4, которые также усиливают инкретиновый эффект, агонисты ГПП-1 отличаются более выраженным влиянием на массу тела и способом введения (инъекции вместо таблеток). В сравнении с более новыми препаратами того же класса лираглутид уступает некоторым из них по степени снижения веса, но остаётся одним из наиболее изученных средств с подтверждённым влиянием на сердечно-сосудистые исходы.

¶Значение

Лираглутид стал одним из первых препаратов, наглядно продемонстрировавших, что воздействие на инкретиновую систему способно одновременно улучшать контроль гликемии и снижать массу тела. Его появление стимулировало разработку целого поколения аналогичных средств и заметно изменило подходы к лечению диабета 2-го типа и ожирения. В ряде стран высокая популярность препаратов на основе лираглутида и его аналогов привела к периодическому дефициту и росту интереса к вопросам регулирования их оборота.