Лефлунамид как базисный препарат¶

Лефлунамид — синтетическое болезнь-модифицирующее противоревматическое средство (БМПС), применяемое главным образом для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Относится к классу иммуномодуляторов и по механизму действия представляет собой антипролиферативный препарат, подавляющий активацию лимфоцитов. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — лефлуномид, распространённое торговое название — Арава.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению лефлунамид является изоксазоловым производным. После всасывания в желудочно-кишечном тракте он быстро и почти полностью превращается в активный метаболит — терифлуномид (A77 1726), который и обеспечивает основное терапевтическое действие. Именно поэтому препарат рассматривают как пролекарство.

Терифлуномид блокирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. В результате нарушается синтез ДНК в быстро делящихся клетках, прежде всего в активированных лимфоцитах. Это приводит к подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов, снижению выработки антител и уменьшению воспалительной активности. Дополнительно метаболит ингибирует некоторые протеинкиназы, что вносит вклад в противовоспалительный эффект.

¶История

Лефлунамид был синтезирован в конце 1970-х годов в рамках поиска новых противовоспалительных соединений. Первоначально его изучали как возможное средство для лечения ревматоидного артрита, и в 1998 году препарат был одобрен для клинического применения в США. В странах Европы он вошёл в практику несколько раньше — с середины 1990-х годов. С тех пор лефлунамид занял устойчивое место в ряду базисных препаратов наряду с метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

¶Показания

Основное показание — ревматоидный артрит у взрослых, особенно при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата. Препарат применяется также при:

• псориатическом артрите;
• некоторых формах ювенильного идиопатического артрита (по особым схемам);
• в отдельных случаях — при системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях (вне официальных показаний).

Лефлунамид относится к препаратам «второй линии»: он не даёт немедленного обезболивающего эффекта, а влияет на течение болезни, замедляя разрушение суставов.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь биодоступность близка к 80 %. Максимальная концентрация активного метаболита в плазме достигается через 6–12 часов. Препарат хорошо связывается с белками плазмы. Важная особенность — длительный период полувыведения метаболита, составляющий около 15–18 суток. Из-за этого после отмены лефлунамида его следы сохраняются в организме в течение нескольких месяцев, что требует особых мер при планировании беременности и при развитии нежелательных реакций. Для ускоренного выведения применяют так называемую отмывочную процедуру с использованием колестирамина или активированного угля.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная схема для взрослых включает начальную «нагрузочную» дозу (обычно 100 мг в сутки в течение трёх дней), после чего переходят на поддерживающую дозу 10–20 мг в сутки. Таблетки принимают независимо от приёма пищи. Терапевтический эффект развивается постепенно — в течение 4–8 недель, а иногда до 3 месяцев.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций довольно широк, что связано с влиянием на деление клеток:

• со стороны пищеварительной системы — диарея, тошнота, боли в животе, повышение активности печёночных ферментов;
• со стороны крови — лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• повышение артериального давления;
• кожные реакции, выпадение волос;
• головные боли, головокружение;
• повышенный риск инфекций.

Наиболее серьёзными считаются гепатотоксичность и угнетение кроветворения, поэтому на фоне лечения регулярно контролируют функцию печени и показатели крови.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Лефлунамид противопоказан при выраженной печёночной недостаточности, тяжёлых иммунодефицитах, значительном угнетении костномозгового кроветворения, а также при беременности и в период грудного вскармливания. Препарат обладает выраженным тератогенным действием: он может вызывать пороки развития плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция, а при планировании беременности необходимо провести процедуру выведения препарата из организма. Мужчинам также рекомендуется соблюдать осторожность при зачатии.

¶Взаимодействия

Лефлунамид может усиливать токсическое влияние других гепатотоксичных и миелосупрессивных средств. Его не следует сочетать с рифампицином и некоторыми другими препаратами без контроля врача. Совместное применение с метотрексатом возможно, но требует тщательного наблюдения за функцией печени и составом крови.

¶Место в терапии и значение

Лефлунамид рассматривается как эффективная альтернатива метотрексату — «золотому стандарту» базисной терапии ревматоидного артрита. В клинических исследованиях он показал сопоставимую с метотрексатом способность тормозить прогрессирование эрозий суставов, хотя переносимость у разных пациентов варьирует. Препарат удобен в применении (приём раз в сутки) и широко используется в ревматологической практике во многих странах. Его активный метаболит терифлуномид нашёл самостоятельное применение в неврологии — при рассеянном склерозе.