Клопидогрел как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к классу тиенопиридинов и применяющийся для профилактики тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Представляет собой пролекарство: сам по себе он неактивен и приобретает терапевтические свойства лишь после биотрансформации в печени. Международное непатентованное наименование — clopidogrel; выпускается в виде солей, чаще всего клопидогрела бисульфата. Наиболее известное торговое наименование — Плавикс.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре клопидогрел — производное тиенопиридина, близкое по строению к тиклопидину, более раннему антиагреганту того же класса. Молекула содержит тиено[3,2-c]пиридиновое ядро и хлорфенильный заместитель.

Механизм действия связан с необратимым блокированием пуринергических рецепторов P2Y12 на поверхности тромбоцитов. Эти рецепторы в норме связываются с аденозиндифосфатом (АДФ), что запускает активацию тромбоцита и его агрегацию. Клопидогрел после метаболической активации образует ковалентную связь с рецептором, вследствие чего тромбоцит утрачивает способность реагировать на АДФ на всю оставшуюся жизнь клетки — то есть примерно на 7–10 суток, поскольку тромбоциты не имеют ядра и не синтезируют новые рецепторы. Восстановление агрегационной функции происходит только по мере образования новых тромбоцитов.

Активация пролекарства происходит в два этапа при участии изоферментов цитохрома P450, прежде всего CYP2C19. Именно поэтому генетический полиморфизм CYP2C19 существенно влияет на эффективность препарата: у носителей так называемых «слабых» аллелей образуется меньше активного метаболита, и антиагрегантный эффект оказывается сниженным.

¶История создания

Клопидогрел был разработан во Франции в компании Sanofi в 1980-х годах как более безопасная и удобная альтернатива тиклопидину, применение которого ограничивалось гематологической токсичностью и необходимостью частого приёма. В клиническую практику препарат вошёл в конце 1990-х годов. Ключевым событием стало крупное многоцентровое исследование CAPRIE (1996), в котором клопидогрел сравнивался с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями; препарат показал сопоставимую или несколько большую эффективность при лучшей переносимости.

Широкое признание пришло после исследования CURE (2001), где была доказана польза комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой при острых коронарных синдромах без подъёма сегмента ST. С этого времени двойная антитромбоцитарная терапия стала стандартом при чрескожных коронарных вмешательствах и после установки стентов.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST;
• профилактика тромбозов после имплантации коронарных стентов, в составе двойной антитромбоцитарной терапии;
• вторичная профилактика ишемических событий у пациентов с недавним инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или диагностированным заболеванием периферических артерий;
• профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, которым не может быть назначен пероральный антикоагулянт.

Стандартная поддерживающая доза составляет 75 мг в сутки внутрь независимо от приёма пищи. При острых состояниях применяется нагрузочная доза 300–600 мг однократно для быстрого достижения эффекта. Длительность приёма определяется клинической ситуацией: после планового стентирования она обычно составляет от 6 до 12 месяцев, при остром коронарном синдроме может продлеваться.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается; биодоступность исходного вещества высокая, однако доля препарата, превращающаяся в активный метаболит, невелика — около 15 %. Остальная часть инактивируется эстеразами крови. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут. Период полувыведения активного метаболита составляет около 30 минут, но антиагрегантный эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцита. Выводится преимущественно с мочой и калом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимое нежелательное явление — повышенный риск кровотечений, включая желудочно-кишечные, внутричерепные и послеоперационные. Возможны также гематомы, носовые кровотечения, диарея, кожная сыпь, редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Клопидогрел противопоказан при активном кровотечении, тяжёлой печёночной недостаточности, гиперчувствительности к компонентам. Требуется осторожность при планировании хирургических вмешательств: препарат обычно отменяют за 5–7 суток до операции. Совместный приём с омепразолом и некоторыми другими ингибиторами протонной помпы может снижать активацию пролекарства, поэтому предпочтение нередко отдают пантопразолу.

¶Место в терапии и аналоги

Клопидогрел относится к препаратам второго поколения тиенопиридинов; к третьему поколению принадлежит прасугрел, а к родственному классу обратимых антагонистов P2Y12 — тикагрелор. Тикагрелор и прасугрел в ряде исследований демонстрировали более выраженное снижение ишемических событий у отдельных категорий пациентов, однако сопровождались и большим числом геморрагических осложнений. Клопидогрел остаётся одним из наиболее широко применяемых антиагрегантов в мире благодаря обширной доказательной базе, предсказуемому профилю безопасности и доступной стоимости, в том числе в виде дженериков.

¶Лекарственные взаимодействия и особые группы

Одновременное применение с антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами и другими антиагрегантами повышает риск кровотечений и требует взвешенной оценки. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется, однако риск геморрагических осложнений выше. Данные о применении при беременности ограничены; назначение возможно лишь при явном превышении пользы над риском. Препарат проникает в грудное молоко, что учитывается при решении о кормлении.