Карфилзомиб как ингибитор протеасом¶

Карфилзомиб (торговое наименование КАРФИЛЗА®) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы селективных ингибиторов протеасом, применяемый главным образом для лечения множественной миеломы. Действующее вещество — карфилзомиб (carfilzomib), синтетический тетрапептидный эпоксикетон, необратимо связывающийся с химотрипсинподобной активностью β5-субъединицы протеасомы 20S. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения и зарегистрирован для применения у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, в том числе в комбинациях с другими противоопухолевыми средствами.

¶История разработки

Карфилзомиб был создан американской биотехнологической компанией Proteolix в середине 2000-х годов как представитель нового поколения ингибиторов протеасом, отличающихся от бортезомиба — первого одобренного препарата этого класса. В отличие от бортезомиба, связывание которого с протеасомой обратимо, карфилзомиб образует необратимый ковалентный комплекс с активным центром фермента.

В 2009 году компания Proteolix была приобретена фирмой Onyx Pharmaceuticals, продолжившей клиническую разработку. В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило карфилзомиб под торговым названием Kyprolis для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих линий терапии. В дальнейшем показания расширялись, включая применение в комбинациях и у ранее леченных пациентов с одной предшествующей линией. В 2013 году Onyx Pharmaceuticals была приобретена компанией Amgen, которая в настоящее время является держателем регистрации препарата.

В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым наименованием КАРФИЛЗА® и применяется в рамках утверждённых схем терапии множественной миеломы.

¶Механизм действия

Протеасома — крупный белковый комплекс, осуществляющий контролируемую деградацию внутриклеточных белков, в том числе регуляторов клеточного цикла, факторов транскрипции и белков, отвечающих за апоптоз. Нарушение работы этого комплекса приводит к накоплению повреждённых и избыточных белков и к гибели клетки.

Карфилзомиб избирательно и необратимо ингибирует химотрипсинподобную (β5) активность протеасомы 20S, а также в меньшей степени каспазоподобную и трипсинподобную активности. Необратимое связывание означает, что восстановление активности фермента возможно только путём синтеза новых молекул протеасом, что отличает препарат от обратимых ингибиторов. Селективность в отношении β5-субъединицы связывают с меньшей частотой некоторых нежелательных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов, в частности периферической нейропатии.

Противоопухолевый эффект при множественной миеломе обусловлен повышенной чувствительностью плазматических клеток к подавлению протеасомной деградации: у таких клеток нарушается регуляция ядерного фактора κB, накапливаются проапоптотические белки и усиливается стресс эндоплазматического ретикулума.

¶Показания и применение

Карфилзомиб применяется у взрослых пациентов с множественной миеломой:

• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном;
• в комбинации с дексаметазоном;
• в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном;
• в виде монотерапии у пациентов, получивших не менее одной предшествующей линии терапии.

Препарат вводится внутривенно, обычно в виде короткой инфузии. Схемы дозирования различаются в зависимости от комбинации и этапа лечения; в ряде протоколов применяется еженедельное введение в повышенной дозе. Перед введением проводится премедикация, включающая глюкокортикостероиды и антигистаминные средства, а также обеспечивается адекватная гидратация для снижения риска поражения почек и сердечно-сосудистых осложнений.

¶Безопасность и нежелательные явления

Профиль безопасности карфилзомиба включает как общие для химиотерапии эффекты, так и специфические риски:

Наиболее серьёзными считаются кардиотоксичность и тромботическая микроангиопатия; требуется регулярный мониторинг артериального давления, функции сердца и почек. При развитии тяжёлых осложнений дозу снижают или терапию прерывают.

¶Место в терапии

Карфилзомиб относится к базовым препаратам современной терапии множественной миеломы наряду с бортезомибом, иксазомибом, иммуномодуляторами (леналидомид, помалидомид), моноклональными антителами (даратумумаб, элотузумаб) и ингибиторами BCL-2. Выбор схемы определяется числом предшествующих линий лечения, сопутствующими заболеваниями, переносимостью и доступностью препаратов. Необратимое ингибирование протеасомы и иной профиль токсичности делают карфилзомиб альтернативой для пациентов, у которых отмечена непереносимость или недостаточный ответ на бортезомиб.

¶Класс и аналоги

Карфилзомиб — представитель класса ингибиторов протеасом. К этому же классу относятся:

• бортезомиб — первый одобренный препарат, обратимый ингибитор;
• иксазомиб — пероральный обратимый ингибитор;
• маризомиб — экспериментальный препарат, клиническая разработка которого была прекращена.

Основные различия между препаратами касаются обратимости связывания, пути введения, спектра токсичности и удобства применения.