Даратумумаб в лечении множественной миеломы¶

Даратумумаб — человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G1 каппа), направленное против белка CD38, экспрессируемого на поверхности клеток множественной миеломы и ряда других гемопоэтических клеток. Применяется как противоопухолевый препарат при множественной миеломе — злокачественном заболевании плазматических клеток костного мозга. Относится к классу таргетных иммунотерапевтических средств; международное непатентованное наименование — daratumumab, торговое — Дарзалекс.

¶Механизм действия

CD38 — трансмембранный гликопротеин, обладающий ферментативной (АДФ-рибозилциклазной) активностью. Он в высокой степени экспрессируется на миеломных клетках и в меньшей — на нормальных лимфоидных и миелоидных клетках, что делает его удобной мишенью.

Даратумумаб связывается с CD38 и запускает гибель опухолевых клеток несколькими путями:

• Комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) — активация системы комплемента с формированием мембраноатакующего комплекса.
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) — привлечение естественных киллеров и макрофагов.
• Антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP).
• Прямая индукция апоптоза при перекрёстном связывании CD38.
• Иммуномодулирующее действие — элиминация CD38-позитивных регуляторных T-клеток и миелоидных супрессорных клеток, усиливающая противоопухолевый иммунный ответ.

¶История и клиническое внедрение

Препарат разработан компанией Janssen Biotech. В 2015 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило даратумумаб в качестве монотерапии для пациентов с множественной миеломой, получивших не менее трёх предшествующих линий терапии, включая ингибитор протеасом и иммуномодулирующий агент. В 2016 году одобрение последовало в Европейском союзе. В дальнейшем показания расширялись: препарат стали применять в комбинациях на более ранних линиях и при впервые выявленной миеломе.

¶Режимы применения

Даратумумаб вводится внутривенно или подкожно (подкожная форма с гиалуронидазой одобрена позднее и сокращает время введения). Основные схемы:

Комбинации с ингибиторами протеасом (бортезомиб, карфилзомиб) и иммуномодуляторами (леналидомид, помалидомид) усиливают эффект за счёт синергизма механизмов.

¶Эффективность

В ключевых исследованиях даратумумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (DRd) значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартной схемой Rd у пациентов с рецидивирующей миеломой. В первой линии комбинация D-VTd улучшала глубину ответа (частота полного ответа и минимальной остаточной болезни) у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации. Монотерапия демонстрирует ответ у части пациентов с множественной рефрактерностью.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления — инфузионные реакции (особенно при первом введении), утомляемость, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, диарея, инфекции верхних дыхательных путей. Инфузионные реакции чаще возникают при внутривенном введении и ослабевают при последующих инфузиях. Возможны реакции в месте подкожной инъекции.

Отдельного внимания требует интерференция с лабораторными тестами: даратумумаб связывается с CD38 на эритроцитах, что может искажать результаты непрямого антиглобулинового теста (пробы Кумбса) и скрининга на антитела к эритроцитам. Это учитывают при подготовке к трансфузиям и трансплантации.

¶Значение

Даратумумаб стал первым одобренным анти-CD38-антителом и одним из наиболее значимых препаратов в терапии множественной миеломы за последние десятилетия. Он входит в состав многих стандартных схем как при рецидивирующем, так и при впервые выявленном заболевании. Появление подкожной формы упростило введение и снизило нагрузку на инфузионные центры. Дальнейшее направление исследований связано с изучением препарата в комбинациях с CAR-T-терапией, биспецифическими антителами и другими новыми агентами.