Кандесартана цилексетил — механизм действия¶

Кандесартана цилексетил — антигипертензивный лекарственный препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II (блокаторов АТ₁-рецепторов), применяемый для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Представляет собой пролекарство: сам цилексетил не обладает значимой фармакологической активностью и в организме путём гидролиза превращается в активный метаболит — кандесартан.

¶Химическая природа пролекарства

Кандесартана цилексетил — это сложный эфир кандесартана и циклогексилоксикарбонилоксиэтилового остатка. Такая модификация резко повышает липофильность молекулы и улучшает её всасывание в желудочно-кишечном тракте при приёме внутрь. После абсорбции в стенке кишечника и печени происходит гидролиз эфирной связи, в результате которого высвобождается фармакологически активный кандесартан. Биодоступность активного метаболита составляет около 15 % и практически не зависит от приёма пищи.

¶Механизм действия

Основой действия является блокада рецепторов ангиотензина II первого типа (АТ₁).

¶Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ангиотензин II — ключевой эффектор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Он образуется из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и действует через два основных подтипа рецепторов — АТ₁ и АТ₂. Именно АТ₁-рецепторы опосредуют большинство неблагоприятных эффектов: вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, стимуляцию секреции альдостерона, пролиферацию гладкомышечных клеток и гипертрофию миокарда.

¶Селективная блокада АТ₁-рецепторов

Кандесартан конкурентно и селективно связывается с АТ₁-рецепторами, препятствуя взаимодействию с ними ангиотензина II. Это приводит к нескольким последствиям:

• снижению периферического сосудистого сопротивления и расширению артериол;
• уменьшению секреции альдостерона, что снижает реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах;
• ослаблению пролиферативных и профибротических эффектов ангиотензина II в миокарде и сосудистой стенке.

В отличие от ингибиторов АПФ, кандесартан не блокирует расщепление брадикинина, поэтому реже вызывает сухой кашель и ангионевротический отёк.

¶Отличие от ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ снижают образование ангиотензина II, но не устраняют его синтез по альтернативным путям (например, с участием химазы). Блокада АТ₁-рецепторов действует на конечном звене независимо от источника ангиотензина II, что обеспечивает более полное подавление эффектов РААС. При этом избыток ангиотензина II может стимулировать АТ₂-рецепторы, эффекты которых (вазодилатация, антипролиферативное действие) считаются благоприятными.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь максимальная концентрация кандесартана в плазме достигается через 3–4 часа. Период полувыведения составляет около 9 часов. Препарат выводится преимущественно почками и частично с желчью в неизменённом виде. Начало антигипертензивного эффекта наблюдается в течение 2 недель, максимальный эффект — через 4–6 недель терапии.

¶Клиническое значение

Механизм действия обусловливает применение кандесартана цилексетила при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. Препарат снижает артериальное давление, уменьшает нагрузку на миокард и замедляет прогрессирование поражения почек. Возможные нежелательные эффекты включают головокружение, гиперкалиемию и повышение уровня креатинина; при беременности препарат противопоказан.