Изониазид: противотуберкулёзный препарат¶

Изониазид — синтетическое противомикробное лекарственное средство, относящееся к группе гидразидов изоникотиновой кислоты. Применяется главным образом для лечения и профилактики туберкулёза. Является одним из базовых препаратов первой линии в схемах противотуберкулёзной терапии, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Обладает бактерицидным действием преимущественно в отношении микобактерий туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis), включая как внеклеточные, так и внутриклеточные формы возбудителя.

¶История открытия

Противотуберкулёзные свойства гидразидов изоникотиновой кислоты были обнаружены в начале 1950-х годов. В 1952 году американские исследователи из фармацевтических компаний «Хоффман-Ла Рош» и «Сквайбб» независимо друг от друга сообщили о высокой активности этих соединений в отношении микобактерий. Изониазид быстро вошёл в клиническую практику и уже к середине 1950-х годов стал стандартным компонентом терапии туберкулёза. Его внедрение наряду со стрептомицином и парааминосалициловой кислотой позволило существенно снизить смертность от туберкулёза и положило начало эпохе комбинированной химиотерапии этого заболевания.

¶Химические и физические свойства

По химическому строению изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты (пиридин-4-карбогидразид). Эмпирическая формула — C₆H₇N₃O, молярная масса — около 137,14 г/моль. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, хорошо растворимый в воде, умеренно — в этаноле, практически нерастворимый в органических растворителях. Температура плавления — около 170–173 °C. Изониазид устойчив в сухом виде, но в водных растворах может гидролизоваться, особенно в кислой среде. Выпускается в форме таблеток, растворов для инъекций и в составе комбинированных препаратов.

¶Механизм действия

Изониазид является пролекарством: для проявления активности он должен быть активирован внутри микобактериальной клетки ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). В результате образуются реактивные формы, которые подавляют синтез миколевой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий. Нарушение построения клеточной стенки приводит к гибели возбудителя. Изониазид действует бактерицидно на активно размножающиеся микобактерии и обладает бактериостатическим эффектом в отношении покоящихся форм. Именно поэтому препарат эффективен как в фазе интенсивной терапии, так и в фазе продолжения лечения.

¶Показания и применение

Основные показания к применению:

• лечение всех форм активного туберкулёза лёгких и внелёгочных локализаций в составе комбинированных схем;
• профилактика туберкулёза у лиц с латентной туберкулёзной инфекцией, контактировавших с больными, а также у ВИЧ-инфицированных и других групп риска;
• химиопрофилактика в очагах туберкулёзной инфекции.

Изониазид практически всегда применяется в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами (рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом), поскольку монотерапия быстро приводит к развитию лекарственной устойчивости. Стандартные схемы лечения включают интенсивную фазу (2 месяца) и фазу продолжения (4 и более месяцев) в зависимости от формы заболевания и чувствительности возбудителя.

¶Дозирование

Дозы подбираются индивидуально с учётом массы тела, возраста и состояния пациента. Взрослым обычно назначают 5 мг на килограмм массы тела в сутки (в среднем 300 мг в сутки) внутрь. При тяжёлых формах и нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте возможно внутривенное или внутримышечное введение. Детям доза рассчитывается также по массе тела. Для профилактики латентной инфекции применяются курсы длительностью от 6 до 9 месяцев. Существуют так называемые «медленные» и «быстрые» метаболизаторы, что связано с генетическими особенностями ацетилирования препарата в печени, поэтому при необходимости проводится корректировка дозы.

¶Побочные эффекты и токсичность

Изониазид относительно хорошо переносится, однако может вызывать ряд нежелательных реакций:

• гепатотоксичность — повышение активности печёночных ферментов, в редких случаях гепатит;
• периферическая нейропатия, связанная с нарушением обмена витамина B₆ (пиридоксина);
• неврологические расстройства: головокружение, головная боль, редко — судороги и психозы;
• желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, боли в животе;
• аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка;
• гематологические нарушения в редких случаях.

Для профилактики нейротоксичности одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин B₆). При передозировке возможны судороги, метаболический ацидоз, кома; антидотом служит пиридоксин, вводимый парентерально.

¶Лекарственная устойчивость

Устойчивость микобактерий к изониазиду — одна из наиболее частых форм лекарственной резистентности. Она связана главным образом с мутациями в гене katG, кодирующем каталаза-пероксидазу, а также в генах inhA, ahpC и других. Устойчивость может быть первичной (у пациента, ранее не лечившегося) или приобретённой (в результате неадекватной терапии). Наличие устойчивости к изониазиду существенно осложняет лечение и требует перехода на схемы второй линии. Для определения чувствительности возбудителя проводятся микробиологические и молекулярно-генетические исследования.

¶Взаимодействия

Изониазид является ингибитором некоторых ферментов цитохрома P450, что может повышать концентрацию в крови других лекарств (например, фенитоина, карбамазепина). Одновременный приём с рифампицином увеличивает риск гепатотоксичности. Антациды и некоторые продукты питания могут снижать всасывание препарата. Алкоголь усиливает токсическое действие на печень. Учёт взаимодействий важен при лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями.

¶Значение в медицине

Изониазид остаётся одним из наиболее эффективных и доступных противотуберкулёзных средств. Включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Его применение в составе комбинированной терапии позволило значительно повысить излечиваемость туберкулёза и снизить распространение заболевания. Вместе с тем рост лекарственной устойчивости, в том числе множественной, требует постоянного контроля за соблюдением схем лечения и разработки новых препаратов.