Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа¶

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — класс противоопухолевых лекарственных средств, блокирующих регуляторные белки (контрольные точки), которые ограничивают активность Т-лимфоцитов. За счёт снятия такого торможения препараты усиливают противоопухолевый иммунный ответ. Относятся к средствам иммунотерапии рака и представляют собой, как правило, моноклональные антитела.

¶Механизм действия

Иммунная система способна распознавать и уничтожать опухолевые клетки, однако злокачественные новообразования используют механизмы «иммунного торможения». Ключевую роль играют рецепторы и их лиганды, ограничивающие избыточную активацию лимфоцитов:

• CTLA-4 — рецептор на поверхности Т-клеток, конкурирующий с костимулирующим рецептором CD28 за связывание с лигандами CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Его блокада усиливает раннюю активацию Т-лимфоцитов.
• PD-1 — рецептор, взаимодействующий с лигандами PD-L1 и PD-L2. Опухолевые клетки часто экспрессируют PD-L1, что приводит к подавлению Т-клеток в микроокружении опухоли. Блокада оси PD-1/PD-L1 восстанавливает их активность.

Ингибиторы — это антитела, связывающие рецептор или лиганд и препятствующие их взаимодействию. В результате Т-лимфоциты сохраняют способность атаковать опухоль.

¶Препараты и мишени

Первым одобренным препаратом стал ипилимумаб (2011, для метастатической меланомы). Пембролизумаб и ниволумаб начали применяться с 2014 года.

¶Применение

Ингибиторы контрольных точек используются при многих злокачественных опухолях:

• меланома;
• немелкоклеточный рак лёгкого;
• рак почки;
• уротелиальный рак;
• лимфома Ходжкина;
• опухоли головы и шеи;
• рак печени и желудка.

Применяются как в монотерапии, так и в комбинациях с химиотерапией, таргетными препаратами или друг с другом (например, комбинация ипилимумаба и ниволумаба при меланоме).

¶Побочные эффекты

Блокада контрольных точек снимает естественные ограничения иммунитета, что ведёт к иммуноопосредованным нежелательным реакциям — аутоиммунному поражению здоровых тканей:

• дерматиты и сыпь;
• колит и диарея;
• тиреоидит, гипофизит;
• гепатит;
• пневмонит;
• реже — миокардит, нефрит, неврологические нарушения.

Тяжёлые реакции требуют отмены препарата и назначения глюкокортикостероидов или других иммуносупрессантов.

¶Ограничения и прогностические маркеры

Эффективность препаратов не универсальна. Ответ наблюдается у части пациентов и зависит от:

• уровня экспрессии PD-L1 в опухоли;
• мутационной нагрузки (числа соматических мутаций);
• наличия микросателлитной нестабильности (MSI-H) и дефицита системы репарации неспаренных оснований (dMMR);
• плотности инфильтрации опухоли лимфоцитами.

Опухоли с высокой мутационной нагрузкой чаще отвечают на терапию, поскольку образуют больше неоантигенов, распознаваемых иммунной системой.

¶Значение

Ингибиторы контрольных точек изменили подходы к лечению ряда онкологических заболеваний, впервые обеспечив длительные ремиссии при метастатических формах, ранее считавшихся неизлечимыми. За исследования в этой области Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2018 году. Дальнейшее развитие связано с поиском новых мишеней, биомаркеров ответа и способов снижения аутоиммунной токсичности.