Имастон — противоопухолевый препарат¶

Имастон (действующее вещество — иматиниба мезилат) — противоопухолевый лекарственный препарат, применяемый преимущественно в онкогематологии. Относится к группе ингибиторов протеинтирозинкиназ (таргетных препаратов). Название «Имастон» используется как торговое наименование иматиниба в ряде стран, прежде всего в России и государствах постсоветского пространства. Препарат выпускается в форме капсул и таблеток для приёма внутрь.

¶История создания

Иматиниб был разработан в конце 1990-х годов и стал одним из первых примеров успешной таргетной терапии в онкологии. Его создание связано с изучением молекулярного механизма хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В 1960 году исследователи Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд обнаружили в клетках пациентов с ХМЛ аномальную хромосому, получившую название «филадельфийская». Позднее было установлено, что она образуется в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 и приводит к появлению гибридного гена BCR-ABL.

Этот ген кодирует белок с аномально высокой тирозинкиназной активностью, который запускает бесконтрольное деление клеток-предшественников миелоидного ряда. В 1990-х годах группа исследователей под руководством Николаса Лайдона в компании Ciba-Geigy (позднее вошедшей в состав Novartis) синтезировала соединение STI-571, способное избирательно блокировать этот белок. После клинических испытаний препарат был одобрен в США в 2001 году под международным непатентованным наименованием «иматиниб». Торговое название «Имастон» закрепилось за дженериковыми и воспроизведёнными версиями препарата, производимыми рядом фармацевтических компаний.

¶Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназ. Он конкурентно связывается с АТФ-связывающим сайтом киназного домена белка BCR-ABL и блокирует его ферментативную активность. В результате прерывается сигнальный каскад, стимулирующий пролиферацию и подавляющий апоптоз (программируемую гибель клеток) лейкозных клеток. Помимо BCR-ABL, препарат ингибирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецептор c-KIT, что расширяет спектр его применения.

Избирательность действия иматиниба на патологический белок при относительной сохранности нормальных клеток считается одним из ключевых преимуществ таргетной терапии по сравнению с классической цитотоксической химиотерапией.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению иматиниба:

• хронический миелоидный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) у взрослых и детей;
• острый лимфобластный лейкоз с Ph-хромосомой (в составе комбинированной терапии);
• миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания, связанные с перестройками гена PDGFR;
• гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) с мутациями гена c-KIT;
• гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз в отдельных случаях.

При ХМЛ препарат применяется как терапия первой линии и позволяет достигать длительной ремиссии у значительной части пациентов.

¶Формы выпуска и дозирование

Иматиниб выпускается в виде капсул и таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 100 и 400 мг (встречаются и иные варианты). Доза подбирается индивидуально в зависимости от заболевания, стадии, массы тела и переносимости. При ХМЛ в хронической фазе стандартная начальная доза составляет 400 мг в сутки, при прогрессировании — до 600–800 мг. Препарат принимают во время еды, запивая водой, для снижения риска раздражения желудочно-кишечного тракта.

¶Побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• отёки, особенно периорбитальные и отёки нижних конечностей;
• тошнота, диарея, боли в животе;
• мышечные судороги и костно-мышечные боли;
• кожная сыпь;
• утомляемость;
• анемия, нейтропения и тромбоцитопения (угнетение кроветворения).

Реже наблюдаются нарушения функции печени, задержка жидкости с развитием плеврального выпота, кардиотоксические эффекты. При длительном приёме требуется регулярный контроль общего анализа крови и биохимических показателей.

¶Лекарственные взаимодействия

Иматиниб метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов системы цитохрома P450, главным образом CYP3A4. Поэтому препараты, ингибирующие этот фермент (например, кетоконазол), повышают его концентрацию в крови, а индукторы (например, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) — снижают. Это может влиять как на эффективность, так и на токсичность терапии. Одновременный приём с парацетамолом в высоких дозах повышает риск гепатотоксичности.

¶Устойчивость к терапии

При длительном лечении у части пациентов развивается резистентность, чаще всего связанная с дополнительными мутациями в киназном домене гена BCR-ABL. В таких случаях применяют препараты второго и третьего поколения — дазатиниб, нилотиниб, понатиниб. Мониторинг молекулярного ответа (определение уровня транскрипта BCR-ABL методом количественной ПЦР) позволяет своевременно выявлять потерю эффективности.

¶Значение

Иматиниб считается одним из наиболее значимых достижений в истории онкофармакологии. Он превратил хронический миелоидный лейкоз из заболевания с неблагоприятным прогнозом в состояние, поддающееся длительному контролю, а у части пациентов — в излечимое. Препарат стал моделью для разработки других таргетных средств и стимулировал переход онкологии от эмпирического подбора цитостатиков к терапии, направленной на конкретные молекулярные мишени.

Воспроизведённые препараты иматиниба, включая Имастон, расширили доступность лечения, особенно в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения. При этом к дженерикам предъявляются требования по биоэквивалентности оригинальному препарату.