Гипер-аммониемия: причины и коррекция¶

Гипер-аммониемия — это патологическое состояние, характеризующееся повышением концентрации аммиака (NH₃) и иона аммония (NH₄⁺) в плазме крови выше нормальных значений. У взрослых норма аммиака в крови составляет примерно 11–32 мкмоль/л; превышение этих показателей, особенно выраженное (свыше 100–150 мкмоль/л), представляет угрозу для центральной нервной системы и может приводить к тяжёлой энцефалопатии, коме и летальному исходу. Состояние встречается при наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях печени и ряде острых критических ситуаций.

¶Метаболические основы

Аммиак образуется в организме главным образом при катаболизме аминокислот, работе кишечной микрофлоры (уреазопродуцирующие бактерии) и в процессе дезаминирования пуриновых и пиримидиновых оснований. Основным путём его обезвреживания служит орнитиновый цикл (цикл мочевины), протекающий преимущественно в гепатоцитах, а также глутаминовый путь — превращение аммиака в глутамин при участии глутаминсинтетазы. Аммиак — нейротоксин: он нарушает работу цикла Кребса, вызывает отёк астроцитов, изменяет нейротрансмиссию (в частности, повышает активность ГАМК-ергической системы) и способствует накоплению глутамина и осмотически активных веществ в мозге.

¶Причины

Причины гипер-аммониемии делят на наследственные (первичные) и приобретённые (вторичные).

¶Наследственные формы

• Дефекты ферментов цикла мочевины: дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I, орнитинтранскарбамоилазы, аргининосукцинатсинтетазы, аргининосукцинатлиазы, аргиназы. Наиболее часто встречается дефицит орнитинтранскарбамоилазы (сцеплен с X-хромосомой).
• Органические ацидурии: метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая ацидемия.
• Нарушения митохондриального окисления жирных кислот.
• Дефицит пируваткарбоксилазы, синдром Рейе (в части случаев).
• Транспортные дефекты: нарушения работы переносчиков орнитина (цитруллинемия, лизинурическая непереносимость белка).

¶Приобретённые формы

• Печёночная недостаточность любой этиологии (вирусные гепатиты, цирроз, токсические поражения, ишемия печени) — наиболее частая причина у взрослых.
• Портокавальное шунтирование и ТИПС (трансюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование).
• Желудочно-кишечные кровотечения — дополнительный источник белка для кишечных бактерий.
• Инфекции (особенно мочевыводящих путей, вызванные уреазопродуцирующими микроорганизмами), запоры.
• Лекарственные воздействия: вальпроевая кислота, некоторые цитостатики, салицилаты.
• Метаболические стрессы: тяжёлые физические нагрузки, длительное голодание, обезвоживание.
• Транзиторная гипер-аммониемия новорождённых и синдром гипер-аммониемии — гиперинсулинизма (мутации гена GLUD1).

¶Клинические проявления

Симптоматика зависит от скорости нарастания и абсолютного уровня аммиака. При умеренном повышении наблюдаются тошнота, рвота, головная боль, раздражительность, нарушение сна, снижение внимания. При высоких концентрациях развиваются спутанность сознания, судороги, астериксис, печёночная энцефалопатия разной степени, кома. У новорождённых с ферментопатиями симптомы появляются в первые дни жизни после начала кормления: вялость, отказ от еды, тахипноэ, гипотермия, прогрессирующее угнетение сознания.

¶Диагностика

Ключевое исследование — определение уровня аммиака в венозной крови (у новорождённых — капиллярной), взятой без жгута и немедленно доставленной в лабораторию. Дополнительно определяют аминокислотный профиль плазмы, органические кислоты мочи, проводят молекулярно-генетическое тестирование, оценивают функцию печени, уровень глюкозы, лактата, электролитов. Дифференциальный диагноз проводят между наследственными дефектами цикла мочевины, органическими ацидуриями и вторичными печёночными причинами.

¶Коррекция

Терапия направлена на снижение образования аммиака, ускорение его выведения и устранение причины.

¶Диета и общие меры

• Ограничение белка с адекватной калорийностью для предотвращения катаболизма.
• Введение специальных смесей с незаменимыми аминокислотами и их кетоаналогами.
• Лечение запоров, санация инфекций, остановка кровотечений.

¶Медикаментозная терапия

• Лактулоза — снижает pH в толстой кишке, уменьшает всасывание аммиака.
• Рифаксимин и другие неабсорбируемые антибиотики — подавляют уреазопродуцирующую флору.
• Азот-связывающие препараты: натрия бензоат, натрия фенилбутират, фенилмасляная кислота — обеспечивают альтернативные пути выведения азота.
• L-аргинин и L-цитруллин — для стимуляции цикла мочевины.
• L-карнитин, карглумовая кислота — при органических ацидуриях.
• Цинк — кофактор ферментов цикла мочевины.

¶Экстракорпоральные методы

При тяжёлой гипер-аммониемии (обычно > 200–500 мкмоль/л, при быстром нарастании — раньше) применяют гемодиализ, продолженную вено-венозную гемодиафильтрацию и плазмаферез. У новорождённых с ферментопатиями эффективен обменный переливание крови. В терминальных случаях рассматривают трансплантацию печени, которая устраняет дефект метаболизма.

¶Неотложная помощь

При острой энцефалопатии необходимы немедленное прекращение белкового питания, инфузия глюкозы, коррекция электролитов и ацидоза, защита дыхательных путей, противосудорожная терапия. Прогноз зависит от скорости нормализации аммиака: длительная экспозиция выше 200 мкмоль/л сопровождается необратимым повреждением мозга.