Цикл мочевины в биохимии человека¶

Цикл мочевины (орнитиновый цикл, цикл Кребса — Хензелейта) — метаболический путь в печени человека и других млекопитающих, в ходе которого токсичный аммиак превращается в нейтральную мочевину, выводимую почками с мочой. Это ключевой механизм обезвреживания азота, образующегося при катаболизме аминокислот и нуклеотидов. Реакции цикла протекают частично в митохондриях, частично в цитозоле гепатоцитов.

¶История изучения

Основные реакции цикла описали в 1932 году немецкие биохимики Ханс Кребс и Курт Хензелейт, работавшие в Германии и Великобритании. Кребс позднее получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1953) — в том числе за исследования цикла лимонной кислоты; орнитиновый цикл стал ещё одним его крупным вкладом. В 1950-х годах Сара Ратнер и её коллеги установили детали регуляции и роль ферментов.

¶Химизм процесса

Цикл включает пять основных реакций.

1. Синтез карбамоилфосфата. В митохондриях аммиак и гидрокарбонат при участии фермента карбамоилфосфатсинтетазы I (активируется N-ацетилглутаматом) образуют карбамоилфосфат с затратой двух молекул АТФ.
2. Образование цитруллина. Карбамоилфосфат соединяется с орнитином, давая цитруллин; реакцию катализирует орнитинкарбамоилтрансфераза. Цитруллин выходит в цитозоль.
3. Синтез аргининосукцината. Цитруллин реагирует с аспартатом, образуя аргининосукцинат (аргининоянтарную кислоту); фермент — аргининосукцинатсинтетаза. Здесь в цикл входит второй атом азота.
4. Расщепление аргининосукцината. Аргининосукцинатлиаза распадается на аргинин и фумарат; фумарат далее включается в цикл трикарбоновых кислот.
5. Гидролиз аргинина. Аргиназа отщепляет мочевину от аргинина, регенерируя орнитин, который возвращается в митохондрии.

Суммарное уравнение: 2 NH₃ + CO₂ + 3 АТФ + H₂O → мочевина + 2 АДФ + АМФ + 4 Фн.

¶Связь с другими путями

Цикл мочевины тесно связан с циклом трикарбоновых кислот через фумарат и аспартат (так называемый аспартат-аргининосукцинатный шунт). Аспартат поставляет второй атом азота, а фумарат может возвращаться в митохондрии и превращаться в малат и оксалоацетат. Источниками аммиака служат реакции трансаминирования и дезаминирования аминокислот, а также кишечная микрофлора.

¶Локализация и регуляция

Цикл протекает преимущественно в печени; частично — в почках и тонком кишечнике. Активность регулируется на уровне ферментов: карбамоилфосфатсинтетаза I активируется N-ацетилглутаматом, синтез ферментов индуцируется при белковой диете и голодании. Гормональная регуляция связана с глюкагоном и кортизолом.

¶Клиническое значение

Нарушения цикла ведут к гипераммониемии — накоплению аммиака в крови, что вызывает токсическое поражение нервной системы. Описаны наследственные энзимопатии:

Лечение включает малобелковую диету, введение аргинина и цитруллина, препараты, связывающие аммиак (фенилбутират натрия, бензоат натрия), в тяжёлых случаях — гемодиализ и трансплантацию печени.

¶Значение

Цикл мочевины — центральный путь азотистого обмена у уреотелических животных. Он обеспечивает удаление избытка азота без потери энергии, поскольку мочевина менее токсична и более концентрируема, чем аммиак. Понимание цикла лежит в основе диагностики наследственных болезней обмена и терапии печёночной энцефалопатии.