Цикл трикарбоновых кислот в метаболизме¶

Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), также называемый циклом Кребса или циклом лимонной кислоты, — центральный метаболический путь аэробных организмов, в котором происходит окисление ацетил-кофермента А до углекислого газа и воды с восстановлением коферментов, передающих электроны в дыхательную цепь. Цикл локализуется в матриксе митохондрий у эукариот и в цитоплазме у прокариот, а его промежуточные продукты служат предшественниками для множества биосинтетических реакций.

¶История изучения

Основные реакции цикла были описаны в 1937 году немецко-британским биохимиком Хансом Кребсом, за что он в 1953 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (совместно с Фрицем Липманом). Термин «цикл Кребса» закрепился в литературе наряду с более формальным «цикл трикарбоновых кислот». Существенный вклад в понимание отдельных стадий внесли работы Альберта Сент-Дьёрдьи, изучавшего каталитические свойства фумаровой и яблочной кислот.

¶Общая схема

За один оборот цикла в него вступает одна молекула ацетил-КоА (два атома углерода) и высвобождаются две молекулы CO₂. Суммарное уравнение:

Ацетил-КоА + 3 НАД⁺ + ФАД + ГДФ + 2 H₂O → 2 CO₂ + 3 НАДН + ФАДН₂ + ГТФ + КоА-SH

Образующиеся НАДН и ФАДН₂ передают электроны в окислительное фосфорилирование, где синтезируется основная часть АТФ.

¶Стадии цикла

Цикл включает восемь последовательных ферментативных реакций:

Ключевыми регуляторными точками служат реакции 1, 3 и 4: они ингибируются высокими концентрациями АТФ и НАДН и активируются АДФ и НАД⁺. Сукцинатдегидрогеназа уникальна тем, что встроена во внутреннюю мембрану митохондрий и одновременно является компонентом дыхательной цепи (комплекс II).

¶Амфиболический характер

ЦТК выполняет двойную функцию — катаболическую (окисление топливных молекул) и анаболическую (поставка предшественников для синтеза). Поэтому его называют амфиболическим путём. Промежуточные метаболиты используются в:

• синтезе гема (из сукцинил-КоА);
• глюконеогенезе (через оксалоацетат);
• синтезе аминокислот (α-кетоглутарат → глутамат, оксалоацетат → аспартат);
• липидном синтезе (через цитрат, выходящий в цитозоль).

Убыль промежуточных соединений компенсируется анаплеротическими реакциями, главная из которых — карбоксилирование пирувата в оксалоацетат ферментом пируваткарбоксилазой.

¶Связь с другими путями

Ацетил-КоА, поступающий в цикл, образуется при окислительном декарбоксилировании пирувата (продукт гликолиза) и при β-окислении жирных кислот. Углеродные скелеты аминокислот также вливаются в ЦТК на разных уровнях. Таким образом, цикл служит узловым перекрёстком обмена углеводов, липидов и белков.

¶Значение и нарушения

Интенсивность ЦТК определяет скорость аэробного дыхания и энергетический баланс клетки. Наследственные дефекты ферментов цикла приводят к тяжёлым митохондриальным заболеваниям — например, дефицит фумаразы связан с энцефалопатией и миопатией, а нарушения комплекса II ассоциированы с нейродегенеративными расстройствами. Ингибиторы отдельных стадий (например, фторацетат, превращающийся в фторцитрат) применяются в исследованиях и как родентициды.