Лактулоза — синтетический дисахарид¶

Лактулоза — синтетический дисахарид, состоящий из остатков галактозы и фруктозы, изомер лактозы. В отличие от природной лактозы, лактулоза не встречается в значимых количествах в естественных продуктах и получается промышленно путём изомеризации лактозы под действием щелочей. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок сладкого вкуса, хорошо растворимый в воде. Лактулоза не расщепляется ферментами тонкого кишечника человека и достигает толстой кишки в неизменённом виде, где служит питательным субстратом для бифидобактерий и лактобацилл. Благодаря этому свойству она широко применяется в медицине как слабительное средство и пребиотик, а также в пищевой промышленности как функциональный ингредиент.

¶История открытия

Лактулозу впервые описал в 1929 году американский химик Монтгомери и его коллеги, изучавшие продукты щелочной обработки лактозы. В 1948 году австрийский педиатр Фридрих Петуэли впервые применил вещество в клинической практике, обнаружив его стимулирующее действие на рост бифидобактерий у младенцев. С 1950-х годов лактулоза начала использоваться как лекарственное средство при запорах и печёночной энцефалопатии. В 1960-х годах нидерландская компания Philips-Duphar наладила промышленный выпуск сиропа лактулозы под торговым наименованием «Дюфалак», который остаётся одним из наиболее известных препаратов на её основе.

¶Химическое строение и свойства

Молекулярная формула лактулозы — C₁₂H₂₂O₁₁, молекулярная масса — 342,3 г/моль. Молекула образована остатком галактозы, связанным β-1,4-гликозидной связью с остатком фруктозы. Ключевое отличие от лактозы состоит в том, что в лактулозе глюкозный фрагмент заменён на фруктозный, что делает связь устойчивой к гидролизу ферментом лактазой.

Физические свойства:

• Агрегатное состояние — кристаллическое вещество белого цвета;
• Сладость — около 0,5 от сладости сахарозы;
• Растворимость в воде — высокая, образует вязкие сиропы;
• Температура плавления — около 169 °C (в безводной форме);
• Оптическое вращение — положительное.

Лактулоза устойчива в кислой среде желудка, что обеспечивает её прохождение в неизменённом виде до толстого кишечника.

¶Получение

Промышленный синтез лактулозы основан на изомеризации лактозы (молочного сахара) в щелочной среде. Реакция протекает по механизму перегруппировки Лобри де Брюна — ван Экенстейна: под действием оснований остаток глюкозы превращается в остаток фруктозы через промежуточный ендиольный анион. В качестве катализаторов используют гидроксиды натрия, калия, кальция или бораты. Реакцию проводят при температуре 70–100 °C и контролируемом значении pH, чтобы минимизировать побочное разложение сахаров.

Полученную смесь очищают ионообменной хроматографией, декатионированием и выпариванием. Конечный продукт выпускают в виде сиропа с концентрацией лактулозы 50–67 % или в виде кристаллического порошка высокой чистоты.

¶Механизм действия

Лактулоза не гидролизуется в тонком кишечнике из-за отсутствия у человека фермента, расщепляющего β-1,4-связь между галактозой и фруктозой. Достигая толстой кишки, она ферментируется сахаролитической микрофлорой — прежде всего бифидобактериями и лактобациллами. В результате образуются короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная), а также газы — водород, метан, углекислый газ.

Образование кислот снижает pH в просвете кишки, что:

• угнетает рост патогенной микрофлоры;
• повышает осмотическое давление, увеличивая объём кишечного содержимого;
• стимулирует перистальтику;
• способствует переходу аммиака в неионизированную форму и его выведению.

Именно последний механизм лежит в основе применения лактулозы при печёночной энцефалопатии: связывание и выведение аммиака снижает его концентрацию в крови и уменьшает токсическое воздействие на мозг.

¶Применение

¶Медицина

Лактулоза входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Основные показания:

Препарат разрешён к применению у детей с первых дней жизни, у беременных и кормящих женщин. Типичные побочные эффекты — метеоризм, вздутие, спазмы в животе в первые дни приёма, которые обычно исчезают при адаптации.

¶Пищевая промышленность

Лактулозу добавляют в функциональные продукты питания: молочные напитки, йогурты, детские смеси, кондитерские изделия, соки. Она выступает как пребиотик, улучшающий состав кишечной микрофлоры, и как заменитель сахара с пониженной калорийностью. В России и ряде стран выпускаются молочные продукты, обогащённые лактулозой.

¶Ветеринария

В животноводстве лактулозу применяют для профилактики кишечных расстройств у молодняка сельскохозяйственных животных, а также как кормовую добавку, улучшающую продуктивность.

¶Безопасность и ограничения

Лактулоза считается безопасным веществом при соблюдении дозировок. Чрезмерное потребление вызывает диарею, обезвоживание и электролитные нарушения. Препарат противопоказан при галактоземии, кишечной непроходимости, подозрении на перфорацию кишечника. При длительном приёме в высоких дозах возможны потеря калия и натрия, требующие контроля электролитов крови.

Взаимодействие с некоторыми антибиотиками (например, неомицином) может снижать эффективность пребиотического действия, поскольку антибиотики подавляют микрофлору, необходимую для ферментации.

¶Значение

Лактулоза — одно из немногих синтетических соединений, которое сочетает свойства лекарственного средства и пищевого функционального ингредиента. Её открытие и внедрение в клиническую практику позволили существенно улучшить лечение печёночной энцефалопатии и хронических запоров, а также стимулировали развитие концепции пребиотиков — веществ, избирательно поддерживающих полезную микрофлору кишечника. Ежегодное мировое производство лактулозы оценивается в десятки тысяч тонн, а рынок препаратов и продуктов на её основе продолжает расти.