Гидроксихлорохин как лекарственный препарат¶

Гидроксихлорохин (торговое название «Плаквенил», англ. Plaquenil) — лекарственный препарат из группы производных 4-аминохинолина, применяемый преимущественно как противомалярийное средство и как базисный препарат для лечения системных аутоиммунных заболеваний. По химической структуре представляет собой сульфат гидроксихлорохина — белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, обычно по 200 мг (в пересчёте на сульфат гидроксихлорохина).

¶История

Химическую основу класса составил хинин — алкалоид коры хинного дерева, применявшийся против малярии с XVII века. В 1934 году немецкие исследователи синтезировали хлорохин, ставший одним из основных противомалярийных средств XX века. В 1955 году был получен гидроксихлорохин — менее токсичный аналог хлорохина, у которого замена одной этильной группы на гидроксиэтильную снизила частоту побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и сетчатки. Препарат под торговым названием «Плаквенил» выпускается компанией Sanofi и включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Механизм действия

Точный механизм до конца не установлен. Гидроксихлорохин является слабым основанием и накапливается в лизосомах и эндосомах клеток, повышая в них pH. Это нарушает процессы, зависящие от кислой среды: расщепление белков, сборку антигенных пептидов и их представление на молекулах главного комплекса гистосовместимости. В результате подавляется активация T-лимфоцитов и снижается выработка провоспалительных цитокинов. При малярии препарат накапливается в пищеварительной вакуоли эритроцита, заражённого плазмодием, и блокирует переработку гемоглобина, что ведёт к гибели паразита. Дополнительно отмечают влияние на синтез простагландинов, активность ферментов и метаболизм липидов.

¶Применение

¶Малярия

Гидроксихлорохин применяется для лечения и профилактики малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale и P. malariae. Однако у значительной части возбудителей, прежде всего P. falciparum, сформировалась устойчивость, поэтому в ряде регионов препарат утратил значение как средство первой линии. Профилактический приём начинают за одну-две недели до въезда в эндемичный район и продолжают несколько недель после выезда.

¶Аутоиммунные заболевания

Основная современная область применения — ревматология и дерматология. Препарат используют при:

• системной красной волчанке (в том числе при поражениях кожи и суставов, для снижения частоты обострений);
• ревматоидном артрите (как базисное средство при лёгком и среднетяжёлом течении);
• первичном синдроме Шегрена;
• дискоидной и системной формах красной волчанки;
• кожной порфирии;
• некоторых формах фотодерматозов и саркоидоза.

При аутоиммунных заболеваниях эффект развивается медленно — в течение нескольких недель или месяцев, поэтому препарат относят к средствам с отсроченным действием.

¶Прочие направления

В период пандемии COVID-19 гидроксихлорохин рассматривался как возможное средство терапии, однако крупные контролируемые исследования не подтвердили его эффективности, и он был исключён из клинических рекомендаций. В 2020 году ВОЗ приостановила соответствующие испытания, а ряд регуляторов отозвал разрешения на применение препарата при коронавирусной инфекции.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается, биодоступность близка к 74 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 часа. Гидроксихлорохин интенсивно распределяется в тканях, накапливаясь в печени, лёгких, селезёнке, почках, коже и меланинсодержащих структурах глаза. Период полувыведения длительный — от 30 до 50 суток, что объясняет медленное нарастание и сохранение эффекта. Часть препарата метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками, в том числе в неизменённом виде.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, боли в животе, диарея, головная боль, головокружение, кожная сыпь и зуд. Обычно они слабо выражены и уменьшаются при снижении дозы или приёме препарата вместе с пищей.

Наиболее серьёзное осложнение — ретинопатия, связанная с накоплением препарата в сетчатке. Риск возрастает при длительном приёме (свыше пяти лет), высоких суточных дозах и наличии факторов риска. Поэтому пациентам рекомендуется регулярное офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна и оптическую когерентную томографию. К другим редким эффектам относят кардиомиопатию, нарушения проводимости сердца, угнетение костного мозга, миопатию и нейропатию, а также тяжёлые кожные реакции.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к 4-аминохинолинам, при уже имеющейся ретинопатии и в ряде случаев при тяжёлых нарушениях функции печени и почек. Применение при беременности допускается по строгим показаниям под наблюдением врача; препарат проникает в грудное молоко в небольших количествах.

¶Лекарственные взаимодействия

Гидроксихлорохин может повышать концентрацию дигоксина в крови, усиливать эффект гипогликемических средств, снижать эффективность противосудорожных препаратов и увеличивать риск поражения сетчатки при одновременном приёме с другими производными аминохинолина. Антациды и каолин-содержащие средства уменьшают всасывание препарата, поэтому интервал между приёмами должен составлять не менее четырёх часов.

¶Правовой статус

В большинстве стран гидроксихлорохин отпускается по рецепту врача. В России препарат зарегистрирован под торговым названием «Плаквенил» и рядом дженериков, включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. ВОЗ относит его к основным лекарственным средствам, необходимым для базовой системы здравоохранения.