Гепарин как антикоагулянт¶

Гепарин — естественный антикоагулянт прямого действия, представляющий собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Впервые выделен из печени, откуда и получил название (греч. hepar — печень). Применяется в медицине для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания крови в образцах.

¶Химическая природа и свойства

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов и построен из чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновых кислот (глюкуроновой или идуроновой), связанных гликозидными связями. Характерная особенность молекулы — высокая степень сульфатирования: остатки N-сульфатированного глюкозамина и сульфатированных уроновых кислот придают полимеру сильный отрицательный заряд. Именно этот заряд обеспечивает биологическую активность.

Гепарин хорошо растворим в воде, образует соли с белками и основаниями, разрушается при действии кислот и окислителей. В организме человека и животных синтезируется тучными клетками соединительной ткани, в наибольших количествах обнаруживается в печени, лёгких, стенках кишечника. Эндогенный гепарин участвует в регуляции гемостаза и ряда других физиологических процессов.

¶Механизм действия

Антикоагулянтный эффект гепарина опосредован его связыванием с белком-кофактором — антитромбином III (АТ-III). Образовавшийся комплекс гепарин–антитромбин III в сотни раз ускоряет инактивацию ключевых факторов свёртывания: тромбина (фактор IIa), факторов Xa, IXa, XIa и XIIa. В результате блокируется превращение фибриногена в фибрин и тормозится образование тромба.

Различают две основные формы препарата:

• Нефракционированный гепарин (НФГ) — гетерогенная смесь молекул с широким диапазоном масс; действует на тромбин и фактор Xa примерно в равной степени.
• Низкомолекулярные гепарины (НМГ) — фракции с массой 4–6 кДа (эноксапарин, надропарин, дальтепарин); преимущественно инактивируют фактор Xa, что делает их действие более предсказуемым.

Помимо антикоагулянтного, гепарин проявляет противовоспалительное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие, влияет на активность липопротеинлипазы, связывает факторы роста и цитокины.

¶История открытия

Гепарин открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, который обнаружил в экстракте печени вещество, удлиняющее время свёртывания крови. В 1918 году Хауэлл и Холт продолжили исследования и предложили термин «гепарин». В 1930-х годах канадский химик Артур Чарльз и его коллеги разработали метод очистки препарата, пригодного для клинического применения. Первое успешное применение гепарина у человека относится к 1935–1937 годам. В 1970-х были получены низкомолекулярные фракции, а в 1980-х началось их широкое клиническое использование.

¶Применение в медицине

Гепарин применяется в нескольких направлениях:

Введение НФГ осуществляется внутривенно или подкожно; НМГ вводят преимущественно подкожно. Дозировка контролируется по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) или по анти-Ха-активности.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Основной риск гепаринотерапии — кровотечения, включая внутричерепные и желудочно-кишечные. Возможны тромбоцитопения, индуцированная гепарином (ГИТ) — иммуноопосредованное состояние, при котором образуются антитела к комплексу гепарин–тромбоцитарный фактор 4; парадоксально оно сопровождается тромбозами. Реже наблюдаются аллергические реакции, остеопороз при длительном применении, гиперкалиемия.

Противопоказания включают активное кровотечение, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую тромбоцитопению, неконтролируемую гипертензию. Антагонистом гепарина служит протамина сульфат, нейтрализующий его антикоагулянтное действие.

¶Значение и перспективы

Гепарин остаётся одним из базовых антикоагулянтов в клинической практике более восьмидесяти лет. Современные исследования направлены на создание синтетических аналогов с заданными свойствами (например, фондапаринукс — селективный ингибитор фактора Xa), а также на изучение неантикоагулянтных эффектов гепарина при онкологических и воспалительных заболеваниях. Разрабатываются пероральные формы и препараты пролонгированного действия.