Антитромбин III и регуляция свёртывания крови¶

Антитромбин III — гликопротеин плазмы крови, относящийся к семейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз) и являющийся основным физиологическим ингибитором тромбина и ряда других активированных факторов свёртывания. Синтезируется преимущественно в печени, циркулирует в плазме в концентрации около 125–150 мкг/мл (примерно 2–3 мкмоль/л) и обеспечивает до 70–80 % всей антикоагулянтной активности плазмы.

¶Молекулярные характеристики

Антитромбин III — одноцепочечный белок с молекулярной массой около 58 кДа, содержащий 432 аминокислотных остатка и четыре остатка сиаловой кислоты. Ген SERPINC1 расположен на длинном плече 1-й хромосомы (локус 1q23–25). Ключевой особенностью молекулы является наличие пентасахаридного участка, связывающего гепарин: при взаимодействии с гепарином или гепарансульфатом на поверхности эндотелия конформация белка меняется, и его ингибирующая активность возрастает в 1000–10000 раз.

¶Механизм действия

Антитромбин III действует как «самоубийственный» субстрат: он образует стойкий ковалентный комплекс с активным центром сериновой протеазы, после чего обе молекулы теряют функциональную активность. Основные мишени:

Помимо прямого ингибирования протеаз, антитромбин III обладает слабой антиангиогенной и противовоспалительной активностью, реализуемой через взаимодействие с гепарансульфат-протеогликанами клеточных мембран.

¶Роль в регуляции гемостаза

Регуляция свёртывания крови представляет собой баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными механизмами. Антитромбин III — центральное звено второй (плазменной) линии защиты, дополняющей тканевой путь ингибирования (TFPI) и систему протеина C. В физиологических условиях он постоянно «гасит» фоновую активацию каскада, а в зонах повреждения эндотелия, где экспонируется гепариноподобные гликозаминогликаны, его действие локально усиливается, что предотвращает распространение тромба за пределы очага.

¶Клиническое значение

¶Дефицит антитромбина III

Врождённый дефицит (частота примерно 1:2000–1:5000) наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется рецидивирующими венозными тромбозами, тромбоэмболией лёгочной артерии, тромбозами мезентериальных сосудов. Выделяют два типа: I — количественный дефицит белка, II — качественный (дисфункциональный белок). Приобретённый дефицит развивается при тяжёлых заболеваниях печени, нефротическом синдроме, ДВС-синдроме, сепсисе, а также при лечении гепарином и эстрогенсодержащими препаратами.

¶Терапевтическое применение

Концентраты антитромбина III применяются при наследственном дефиците в периоперационном периоде, при тромбозах у беременных, при гепарин-резистентности. Рекомбинантные формы (например, атреплюма) используются реже из-за особенностей гликозилирования. Определение активности антитромбина III (норма 80–120 %) входит в стандартный набор коагулологических тестов и обязательно при подозрении на тромбофилию.

¶Методы определения

Активность антитромбина III оценивают хромогенными методами: исследуемую плазму инкубируют с избытком тромбина и гепарина, затем измеряют остаточную активность фермента по расщеплению хромогенного субстрата. Концентрацию белка определяют иммунологическими методами (иммунотурбидиметрия, нефелометрия). Соотношение активность/антиген позволяет дифференцировать типы дефицита.

¶Связь с другими системами

Антитромбин III взаимодействует с гепарином, вводимым как лекарственное средство: именно поэтому гепаринотерапия малоэффективна при выраженном дефиците антитромбина III и требует предварительной коррекции его уровня. Кроме того, белок участвует в модуляции воспалительного ответа и поддержании барьерной функции эндотелия, что делает его объектом исследований в области сепсиса и реперфузионных повреждений.