Фосампренавир: антиретровирусный препарат¶

Фосампренавир — антиретровирусный лекарственный препарат, применяемый для лечения ВИЧ-инфекции. Относится к классу ингибиторов протеазы ВИЧ и используется исключительно в виде пролекарства — фосампренавира кальция, которое в организме превращается в активное вещество ампренавир. Препарат входит в состав комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) и выпускается под торговым наименованием Лексива (Lexiva, Telzir). В клинической практике применяется как в комбинации с низкими дозами ритонавира (усиленный режим), так и без него.

¶Химическая природа и механизм действия

Фосампренавир представляет собой фосфонооксиметиловый эфир ампренавира — то есть неактивное пролекарство, созданное для улучшения растворимости и биодоступности исходного соединения. После приёма внутрь фосампренавир быстро гидролизуется в кишечнике и печени с высвобождением активного ампренавира.

Ампренавир, в свою очередь, является конкурентным ингибитором фермента протеазы ВИЧ-1. Этот фермент отвечает за расщепление вирусных полипротеинов на функциональные белки, необходимые для сборки зрелых вирусных частиц. Блокируя протеазу, ампренавир препятствует формированию полноценных вирионов и тем самым подавляет репликацию вируса. По химической структуре ампренавир относится к пептидомиметикам, содержащим сульфонамидную группу, что отличает его от ряда других ингибиторов протеазы.

¶История и разработка

Ампренавир был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в ходе поиска ингибиторов протеазы ВИЧ. Однако исходное соединение обладало низкой растворимостью в воде и невысокой пероральной биодоступностью, что затрудняло его применение. Решением стало создание фосфатного пролекарства — фосампренавира, которое значительно лучше всасывалось в желудочно-кишечном тракте.

Фосампренавир кальция был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году, а затем — Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Препарат выпускался компанией GlaxoSmithKline (позднее — ViiV Healthcare) под названиями Лексива и Telzir. В 2007 году была одобрена таблетированная форма, что упростило режим приёма по сравнению с первоначальной суспензией.

¶Формы выпуска и дозирование

Фосампренавир выпускается в двух основных лекарственных формах:

• таблетки по 700 мг (в пересчёте на ампренавир) для приёма взрослыми;
• суспензия для перорального применения, применявшаяся в педиатрии.

Стандартный режим для взрослых — 1400 мг дважды в сутки или 700 мг дважды в сутки в комбинации с ритонавиром. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции печени и сопутствующих препаратов. Приём возможен независимо от еды, хотя пища не оказывает значимого влияния на всасывание.

¶Применение в терапии ВИЧ

Фосампренавир применяется в составе комбинированной АРТ, как правило, в схемах с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве «остова». Усиление низкой дозой ритонавира (фармакокинетический бустер) повышает концентрацию ампренавира в плазме и позволяет снизить частоту приёма.

Препарат эффективен в отношении ВИЧ-1; данные по ВИЧ-2 ограничены. Как и другие ингибиторы протеазы, фосампренавир применяется у пациентов с опытом предшествующей терапии, однако при наличии резистентности его эффективность снижается. Резистентность к ампренавиру может развиваться вследствие мутаций в гене протеазы, что учитывается при выборе схемы лечения.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе;
• головная боль, утомляемость;
• повышение уровня печёночных ферментов;
• сыпь, в том числе тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона) в редких случаях;
• нарушения липидного обмена, характерные для класса ингибиторов протеазы.

Фосампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4, что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Препарат несовместим с рядом средств, метаболизирующихся через этот фермент, в частности с некоторыми антиаритмиками, противосудорожными и растительными препаратами на основе зверобоя. Комбинация с ритонавиром усиливает взаимодействия, требующие коррекции доз.

¶Значение и современный статус

Фосампренавир относится к числу ингибиторов протеазы «второй волны», разработанных для преодоления ограничений более ранних препаратов. В период с середины 2000-х годов он входил в число рекомендованных вариантов АРТ, однако с появлением более удобных и лучше переносимых классов — интегразы и новых НИОТ — его применение в схемах первой линии сократилось. В современных рекомендациях фосампренавир рассматривается как альтернативный компонент терапии, в том числе у отдельных групп пациентов.

Препарат остаётся доступным в ряде стран и включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в отдельных редакциях. Его клиническая значимость сохраняется в контексте лечения пациентов с ограниченным выбором схем, а также в исследованиях резистентности ВИЧ.