Филграстим: препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора¶

Филграстим — рекомбинантный аналог человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), применяемый в медицине для стимуляции образования и выхода в кровь нейтрофилов. Относится к классу гемопоэтических факторов роста (колониестимулирующих факторов) и используется преимущественно в онкологии и гематологии для профилактики и лечения нейтропении — опасного снижения числа нейтрофильных лейкоцитов. Выпускается в виде раствора для инъекций под международным непатентованным наименованием «филграстим»; известен также под торговыми названиями, среди которых Нейпоген, Грастим, Лейкостим и биоаналоги.

¶Биологическая основа

Г-КСФ — естественный белок, вырабатываемый организмом (в основном клетками костного мозга, эндотелия и фибробластами). Он связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-предшественников гранулоцитарного ряда, стимулирует их деление, созревание и выход зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Нейтрофилы — ключевые участники врождённого иммунитета, отвечающие за фагоцитоз бактерий и грибков.

Филграстим представляет собой рекомбинантный белок, полученный методами генной инженерии. В его основе — человеческий Г-КСФ, синтезируемый клетками-продуцентами (например, штаммом кишечной палочки или клетками млекопитающих), в которые введён соответствующий ген. Молекула филграстима состоит из 175 аминокислотных остатков и отличается от природного белка наличием дополнительного остатка метионина на N-конце; биологическая активность при этом сохраняется. Препарат не является гликозилированным, в отличие от природного Г-КСФ, что не препятствует его действию.

¶Механизм действия

После подкожного или внутривенного введения филграстим связывается с рецепторами Г-КСФ на клетках-предшественниках нейтрофилов в костном мозге. Это ускоряет их пролиферацию и дифференцировку, сокращает время созревания и повышает выход зрелых функционально активных нейтрофилов в кровоток. Эффект носит дозозависимый характер: число нейтрофилов в периферической крови растёт в течение первых суток, достигая максимума через несколько дней. Одновременно может наблюдаться умеренное увеличение числа моноцитов и лимфоцитов. После прекращения введения препарата уровень нейтрофилов возвращается к исходному в течение нескольких дней.

¶Применение

Основные показания к применению филграстима:

• Профилактика и лечение нейтропении у пациентов, получающих цитостатическую химиотерапию по поводу злокачественных опухолей. Снижение дозы или отсрочка очередного курса из-за низкого числа нейтрофилов ухудшают результаты лечения, поэтому препарат позволяет соблюдать запланированный режим.
• Фебрильная нейтропения — состояние, при котором на фоне глубокого дефицита нейтрофилов развивается лихорадка; филграстим сокращает длительность и тяжесть таких эпизодов.
• Мобилизация стволовых клеток периферической крови перед их забором для трансплантации костного мозга.
• Тяжёлые врождённые и приобретённые нейтропении, в том числе при миелодиспластических синдромах и после трансплантации.
• Нейтропения на фоне ВИЧ-инфекции и некоторых других состояний.

Препарат вводят подкожно (чаще всего) или внутривенно; дозы подбираются индивидуально в зависимости от клинической ситуации и массы тела пациента. Курс обычно начинают через сутки после завершения химиотерапии и продолжают до восстановления числа нейтрофилов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частый побочный эффект — боль в костях (в грудине, пояснице, конечностях), связанная с активной пролиферацией клеток костного мозга; она обычно умеренная и купируется анальгетиками. Возможны также головная боль, повышение температуры, слабость, тошнота, реакции в месте инъекции, повышение активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы.

К более редким, но серьёзным осложнениям относят:

• Разрыв селезёнки — редкое жизнеугрожающее состояние, требующее немедленной помощи.
• Острый респираторный дистресс-синдром и другие лёгочные осложнения.
• Синдром повышенной проницаемости капилляров.
• Обострение аутоиммунных заболеваний, в том числе васкулитов.
• Риск миелоидной трансформации при длительном применении у пациентов с врождёнными нейтропениями.

Препарат не применяют при гиперчувствительности к его компонентам; с осторожностью используют при беременности и в период грудного вскармливания. Одновременное проведение лучевой терапии или химиотерапии в день введения филграстима не рекомендуется из-за повышенной чувствительности делящихся клеток к цитотоксическому воздействию.

¶История и биоаналоги

Филграстим был разработан в конце 1980-х — начале 1990-х годов методами рекомбинантной ДНК-технологии и стал одним из первых широко внедрённых гемопоэтических факторов роста. Его появление существенно изменило практику противоопухолевой химиотерапии, позволив проводить более интенсивные и плотные режимы лечения.

После истечения патентной защиты появились биоаналоги филграстима — препараты, воспроизводящие оригинальный белок. К ним относятся, в частности, российские препараты (Лейкостим, Грастим) и зарубежные аналоги. Биоаналоги проходят процедуру подтверждения сопоставимости по качеству, эффективности и безопасности. Отдельно выделяют пэгфилграстим — форму филграстима, модифицированную присоединением полиэтиленгликоля, что удлиняет период действия и позволяет вводить препарат один раз за курс химиотерапии вместо ежедневных инъекций.

¶Значение

Филграстим относится к базовым поддерживающим препаратам современной онкологии. Его применение снижает частоту инфекционных осложнений, позволяет сохранять интенсивность и своевременность противоопухолевого лечения, уменьшает потребность в госпитализациях и антибактериальной терапии. Включён в клинические рекомендации и перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в России.