Фенотерол как бронхолитическое средство¶

Фенотерол — синтетический лекарственный препарат из группы селективных агонистов β₂-адренорецепторов короткого действия, применяемый преимущественно для устранения бронхоспазма при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких. По химической структуре представляет собой производное резорцина (гидрохинолиновое производное), близкое по строению к орципреналину и салбутамолу. Международное непатентованное наименование — фенотерол; в англоязычной литературе закрепилось написание fenoterol. Препарат выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций, раствора для небулайзера и таблеток; в клинической практике доминируют ингаляционные формы.

¶История и разработка

Фенотерол был синтезирован в 1960-х годах в лабораториях немецкой компании Boehringer Ingelheim в рамках поиска более селективных бронходилататоров, чем применявшиеся тогда неселективные симпатомиметики (адреналин, изопреналин). Целью было снизить влияние на β₁-адренорецепторы сердца и уменьшить число кардиальных побочных эффектов. Препарат был запатентован и выведен на рынок под торговым наименованием «Беротек» (Berotec). Позднее появились комбинированные формы с ипратропия бромидом (торговое название «Беродуал»), а также фиксированные комбинации с муколитиками.

Во второй половине 1980-х — начале 1990-х годов фенотерол оказался в центре эпидемиологического расследования: в Новой Зеландии была зафиксирована вспышка смертности от астмы, которую часть исследователей связала с широким применением высоких доз фенотерола. Эта гипотеза (так называемая «гипотеза фенотерола») вызвала длительную дискуссию. Последующий анализ показал, что рост смертности был многофакторным и связан не только с самим препаратом, но и с запоздалой базисной терапией, недооценкой тяжести заболевания и передозировками. Тем не менее случай стимулировал пересмотр подходов к дозированию β₂-агонистов.

¶Фармакология

¶Механизм действия

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов. Активация рецептора приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) через аденилатциклазу, что вызывает расслабление бронхиальной мускулатуры и расширение просвета дыхательных путей. Дополнительно препарат угнетает высвобождение медиаторов из тучных клеток и улучшает мукоцилиарный клиренс.

Селективность к β₂-рецепторам у фенотерола выше, чем у изопреналина, но ниже, чем у салметерола или формотерола. В высоких дозах он способен активировать и β₁-рецепторы миокарда, что объясняет тахикардию и другие кардиальные эффекты.

¶Фармакокинетика

При ингаляционном введении действие начинается через 1–3 минуты и сохраняется 4–6 часов. Биодоступность при ингаляции составляет около 20 % от введённой дозы; часть препарата заглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени путём конъюгации с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и в неизменённом виде. Период полувыведения — около 3 часов.

¶Применение

Основные показания:

• купирование острых приступов бронхоспазма при бронхиальной астме;
• симптоматическое лечение бронхообструкции при ХОБЛ;
• профилактика приступов, вызванных физической нагрузкой;
• в комбинации с ипратропия бромидом — при тяжёлых обострениях и в неотложной терапии.

Фенотерол относится к средствам «скорой помощи» (реливерам), а не к базисной противовоспалительной терапии. При частом использовании (более двух раз в неделю вне обострения) требуется пересмотр базисного лечения, поскольку это указывает на недостаточный контроль заболевания.

¶Дозирование

Ингаляционно взрослым обычно назначают по 100–200 мкг (1–2 вдоха) при необходимости, не чаще 4–6 раз в сутки. Для небулайзерной терапии применяют раствор в дозе 0,5–1,0 мг на процедуру под медицинским контролем. Превышение рекомендованных доз не повышает эффективность, но увеличивает риск побочных эффектов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• тремор пальцев и скелетных мышц;
• тахикардия, ощущение сердцебиения;
• головная боль, нервозность, беспокойство;
• гипокалиемия при высоких дозах;
• редко — парадоксальный бронхоспазм, аллергические реакции.

Противопоказания включают гиперчувствительность к компонентам, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, тяжёлые нарушения ритма сердца, тиреотоксикоз. С осторожностью применяют при сахарном диабете, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, в период беременности и лактации.

При регулярном использовании возможно развитие толерантности (десенситизации) к бронходилатирующему эффекту, что требует коррекции терапии.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение с другими симпатомиметиками, трициклическими антидепрессентами, ингибиторами моноаминоксидазы усиливает кардиотоксические эффекты. Сочетание с неселективными β-блокаторами ослабляет бронходилатацию и может провоцировать бронхоспазм. Диуретики и кортикостероиды увеличивают риск гипокалиемии.

¶Положение в терапии

Фенотерол остаётся одним из распространённых β₂-агонистов короткого действия, наряду с салбутамолом и тербуталином. В современных рекомендациях предпочтение при бронхиальной астме всё чаще отдаётся комбинации формотерола с ингаляционными глюкокортикостероидами в режиме «по потребности», что снижает риски, связанные с изолированным применением короткодействующих агонистов. Тем не менее фенотерол сохраняет значение в неотложной помощи и в комбинированных препаратах с ипратропия бромидом.