Эзетимиб как гиполипидемический препарат¶

Эзетимиб — гиполипидемическое лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов всасывания холестерина в кишечнике. Применяется преимущественно для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови, главным образом в составе комбинированной терапии со статинами, а также в качестве монотерапии при непереносимости статинов. Международное непатентованное наименование — эзетимиб; выпускается в виде таблеток для перорального приёма.

¶История и происхождение

Эзетимиб был разработан в 1990-х годах в результате поиска соединений, способных блокировать абсорбцию холестерина в тонком кишечнике без системного воздействия на синтез липидов в печени. Механизм действия принципиально отличался от такового у статинов, подавляющих фермент ГМГ-КоА-редуктазу. Первые публикации о новом классе соединений — азетидинонах — появились в научной литературе в середине 1990-х годов. Клиническое применение препарата началось после одобрения регулирующими органами в 2002 году (в США — под торговым названием Zetia, в странах Европейского союза — Ezetrol). Позднее были созданы фиксированные комбинации эзетимиба с симвастатином и аторвастатином.

¶Механизм действия

Эзетимиб избирательно блокирует всасывание холестерина и родственных растительных стеринов (фитостеролов) в щёточной кайме тонкого кишечника. Мишенью препарата является белок NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like protein 1), расположенный на мембране энтероцитов и отвечающий за перенос холестерина из просвета кишки внутрь клетки. Ингибирование этого транспортёра уменьшает поступление экзогенного (пищевого) и частично эндогенного (желчного) холестерина в кровоток.

В отличие от статинов, эзетимиб не влияет напрямую на синтез холестерина в печени. Однако снижение доставки холестерина в печень вызывает компенсаторное увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП на гепатоцитах, что усиливает захват ЛПНП из плазмы и приводит к снижению их концентрации. При совместном применении со статинами эффекты дополняют друг друга: статины уменьшают синтез, эзетимиб — всасывание холестерина.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени, главным образом путём глюкуронидации. Основной активный метаболит — эзетимиб-глюкуронид — также обладает гиполипидемической активностью. Биодоступность препарата низкая и варьирует; приём пищи существенно на неё не влияет. Период полувыведения составляет порядка 22 часов. Выводится преимущественно с желчью и калом, незначительная часть — почками. Коррекция дозы при почечной недостаточности обычно не требуется.

¶Применение

Основные показания к назначению эзетимиба:

• первичная гиперхолестеринемия — в комбинации со статинами или как монотерапия при их непереносимости;
• смешанная дислипидемия;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в дополнение к другим методам лечения;
• ситостеролемия (фитостеролемия) — редкое наследственное заболевание, при котором повышено всасывание растительных стеринов.

Стандартная доза для взрослых — 10 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Препарат разрешён к применению у детей старше 10 лет при определённых формах гиперхолестеринемии.

¶Клиническая эффективность

Эффективность эзетимиба подтверждена в ряде крупных рандомизированных исследований. В монотерапии он снижает уровень ХС ЛПНП примерно на 15–20 %. В комбинации со статинами дополнительное снижение составляет около 15–20 % по сравнению с монотерапией статином. Исследование IMPROVE-IT (2014) показало, что добавление эзетимиба к симвастатину у пациентов после острого коронарного синдрома уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией статином. Это стало важным аргументом в пользу концепции «чем ниже ЛПНП, тем лучше» и расширило применение комбинированной липидснижающей терапии.

¶Побочные эффекты и безопасность

Эзетимиб в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции при монотерапии — головная боль, диарея, боли в животе, утомляемость. При комбинированном применении со статинами профиль безопасности в значительной степени определяется статином, включая риск повышения активности печёночных ферментов и миопатии.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, при активном заболевании печени. При сочетании со статинами действуют общие ограничения, включая контроль печёночных проб и симптомов мышечной боли. Беременность и период лактации — состояния, при которых применение ограничено.

¶Лекарственные взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий у эзетимиба немного. Он не влияет существенно на систему цитохрома P450, поэтому слабо изменяет метаболизм большинства лекарств. Отмечено влияние на концентрацию циклоспорина, что требует контроля при совместном применении. Антациды и колестирамин могут снижать всасывание эзетимиба, поэтому рекомендуется соблюдать интервалы между приёмами.

¶Место в терапии

Эзетимиб занимает позицию препарата второй линии после статинов, а также компонента комбинированной схемы при недостаточном снижении ЛПНП на максимально переносимой дозе статина. В клинических рекомендациях он рассматривается как один из базовых вариантов при непереносимости статинов, наряду с ингибиторами PCSK9 и другими средствами. Сочетание с фибратами, никотиновой кислотой или ингибиторами PCSK9 возможно при необходимости более выраженного снижения липидов.

¶Интересные факты

• Эзетимиб стал первым препаратом класса ингибиторов всасывания холестерина, вошедшим в широкую клиническую практику.
• Мишень препарата — белок NPC1L1 — была идентифицирована позже, чем сам препарат начал применяться, что является редким случаем в фармакологии.
• Существуют фиксированные комбинации с симвастатином и аторвастатином, что упрощает режим приёма для пациентов.