Эпирубицин как противоопухолевый препарат¶

Эпирубицин — синтетический противоопухолевый препарат из группы антрациклиновых антибиотиков, применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. По химическому строению представляет собой полусинтетическое производное доксорубицина (адриамицина) — отличие состоит в эпимеризации гидроксильной группы в положении 4' аминосахарного фрагмента (даунозамина). Эпирубицин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, выпускается в виде лиофилизата и раствора для внутривенного введения, чаще всего в форме гидрохлорида.

¶Химическое строение и механизм действия

Эпирубицин относится к антрациклинам — классу соединений, объединяющих природные и полусинтетические антибиотики, продуцируемые актиномицетами Streptomyces. Молекула состоит из четырёхкольцевого антрахинонового хромофора, связанного с аминосахаром. Именно пространственная конфигурация сахарного остатка отличает эпирубицин от доксорубицина и определяет несколько иной профиль метаболизма и токсичности.

Основные механизмы цитотоксического действия:

• интеркаляция между парами оснований ДНК с нарушением матричных процессов репликации и транскрипции;
• ингибирование топоизомеразы II, что ведёт к разрывам цепи ДНК;
• образование свободных радикалов и активных форм кислорода, повреждающих мембраны и макромолекулы клетки;
• связывание с клеточными мембранами и нарушение их проницаемости.

Препарат действует на все фазы клеточного цикла, то есть не является фазоспецифичным. Наибольшая чувствительность отмечается у быстро пролиферирующих клеток, что и определяет как противоопухолевый эффект, так и побочные реакции со стороны быстро обновляющихся тканей.

¶История и разработка

Эпирубицин был синтезирован в 1970-х годах в исследовательских лабораториях итальянской компании Farmitalia (позднее вошедшей в состав Pfizer). Целью работы было создание аналога доксорубицина с сопоставимой противоопухолевой активностью, но меньшей кардиотоксичностью. В клиническую практику препарат вошёл в 1980-х годах; в России зарегистрирован под торговыми наименованиями «Эпирубицин» и рядом других. Международное непатентованное наименование — epirubicin.

¶Показания к применению

Эпирубицин применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Основные показания:

Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, функции печени и костного мозга, предшествующей терапии. Введение осуществляется внутривенно, обычно через систему для инфузий; попадание препарата под кожу или в окружающие ткани недопустимо из-за риска некроза.

¶Побочные эффекты и токсичность

Профиль нежелательных реакций типичен для антрациклинов:

• миелосупрессия — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения;
• кардиотоксичность — кумулятивная, связана с образованием свободных радикалов; риск возрастает при суммарной дозе свыше 900 мг/м², а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при лучевой терапии на область средостения;
• мукозит и стоматит;
• тошнота и рвота, диарея;
• алопеция — обратимая;
• местные реакции — флебит, окрашивание вен в тёмный цвет;
• окрашивание мочи в красноватый оттенок в течение суток после введения.

Для снижения кардиотоксичности применяются кардиопротекторы (например, дексразоксан), ведётся контроль фракции выброса левого желудочка методами эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии.

¶Отличия от доксорубицина

Эпирубицин и доксорубицин близки по спектру активности, однако при эквимолярных дозах эпирубицин несколько менее кардиотоксичен и в ряде схем применяется в более высоких дозах. Метаболизм эпирубицина протекает с образованием эпирубицинола, активность которого ниже, чем у соответствующего метаболита доксорубицина. Это отчасти объясняет различия в токсичности. Оба препарата метаболизируются преимущественно в печени, поэтому при печёночной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Лекарственные взаимодействия и ограничения

Эпирубицин усиливает миелосупрессию при сочетании с другими цитостатиками и лучевой терапией. Совместное применение с гепатотоксичными препаратами требует осторожности. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии противопоказана. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, недавнем инфаркте миокарда, тяжёлых нарушениях функции печени и костного мозга, беременности и в период лактации. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста рекомендуется контрацепция во время лечения.

¶Беременность, фертильность, канцерогенность

Эпирубицин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, поэтому при беременности применяется только при угрожающих жизни состояниях. Препарат может вызывать необратимую аменорею и азооспермию. Как и другие цитостатики, эпирубицин рассматривается как потенциальный канцероген: описаны случаи вторичных лейкозов у пациентов, получавших антрациклины в комбинации с алкилирующими агентами.

¶Значение в клинической практике

Эпирубицин остаётся одним из базовых препаратов в онкологии, особенно при раке молочной железы, где схемы на основе антрациклинов долгое время были стандартом адъювантной терапии. Развитие таргетной и иммунотерапии изменило место антрациклинов в ряде протоколов, однако эпирубицин сохраняет позиции в комбинациях и в условиях ограниченного доступа к новым препаратам. Исследования направлены на поиск менее токсичных аналогов, липосомальных форм и способов селективной доставки в опухолевую ткань.