Антипрогестины и их применение¶

Антипрогестины — класс синтетических лекарственных веществ, способных блокировать действие прогестерона на уровне рецепторов. Прогестерон — стероидный гормон, необходимый для подготовки и поддержания беременности, регуляции менструального цикла и ряда других физиологических процессов. Антипрогестины связываются с рецепторами прогестерона, не активируя их, и тем самым препятствуют реализации эффектов гормона. Наиболее известный представитель класса — мифепристон. Антипрогестины применяются в гинекологии для прерывания беременности на ранних сроках, экстренной контрацепции, подготовки к родам, а также в эндокринологии при синдроме Кушинга.

¶Механизм действия

Прогестерон реализует биологические эффекты через внутриклеточные рецепторы (PR-A и PR-B), относящиеся к семейству ядерных рецепторов. Связывание гормона с рецептором запускает изменение конформации белка, его димеризацию и взаимодействие с участками ДНК, что приводит к изменению экспрессии генов-мишеней. Антипрогестины конкурентно занимают лиганд-связывающий домен рецептора, но не индуцируют необходимую активационную перестройку. В результате прогестерон-зависимые гены не включаются, а клетка теряет чувствительность к гормону.

Ключевая особенность антипрогестинов — высокая аффинность к рецептору прогестерона, сопоставимая или превышающая таковую у самого гормона. Это позволяет препарату вытеснять прогестерон даже при его физиологической концентрации. Ряд антипрогестинов обладает частичной агонистической активностью, то есть в зависимости от ткани и дозы может проявлять как блокирующее, так и слабое стимулирующее действие.

¶Классификация

Антипрогестины делят по химической структуре и по спектру действия.

Отдельно выделяют антигестагены — вещества, блокирующие эффекты гестагенов в целом, и селективные модуляторы рецепторов прогестерона, действие которых зависит от ткани. Мифепристон и улипристал сочетают антипрогестиновую и антиглюкокортикоидную активность в разной степени.

¶Применение

¶Прерывание беременности

Мифепристон в сочетании с аналогом простагландина (мизопростолом) применяется для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках. Блокада рецепторов прогестерона лишает эндометрий поддержки, необходимой для сохранения беременности, повышает сократительную активность миометрия и чувствительность матки к простагландинам. Схема используется в сроки до 63–70 дней аменореи в зависимости от национальных протоколов и требует медицинского наблюдения.

¶Экстренная контрацепция

Улипристал — селективный модулятор рецепторов прогестерона, применяемый для экстренной контрацепции в течение 120 часов после незащищённого полового акта. Он тормозит овуляцию, воздействуя на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. В отличие от левоноргестрела, эффективность улипристала не снижается с увеличением массы тела и в поздние сроки фертильного окна.

¶Акушерство

Мифепристон применяется для подготовки шейки матки к родам и индукции родов при доношенной беременности, а также при внутриутробной гибели плода. Механизм связан с повышением чувствительности миометрия к простагландинам и размягчением шейки матки.

¶Эндокринология

Благодаря антиглюкокортикоидному действию мифепристон используется при эндогенном синдроме Кушинга, в том числе при неоперабельных формах и при непереносимости других методов лечения. Препарат блокирует рецепторы глюкокортикоидов, снижая проявления гиперкортизолизма.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся тошнота, головная боль, слабость, боли внизу живота, маточные кровотечения, головокружение. При медикаментозном аборте возможны неполное опорожнение полости матки и необходимость хирургического вмешательства. Мифепристон противопоказан при подозрении на внематочную беременность, при наличии внутриматочной спирали, при нарушениях свёртываемости крови, при надпочечниковой недостаточности, при длительной терапии глюкокортикоидами.

Применение антипрогестинов регулируется законодательством: в ряде стран медикаментозное прерывание беременности разрешено только в лицензированных учреждениях и под контролем врача. В Российской Федерации мифепристон и мизопростол включены в перечень препаратов, оборот которых ограничен, и отпускаются по рецепту.

¶История и разработка

Мифепристон был синтезирован в 1980 году во Франции в компании Roussel Uclaf исследователями под руководством Этьена-Эмиля Больё. Первоначально вещество изучалось как антиглюкокортикоид, но затем была обнаружена его антипрогестиновая активность. В 1988 году препарат был одобрен во Франции для медикаментозного прерывания беременности, позже — в других странах. Улипристал разработан в начале 2000-х годов и одобрен для экстренной контрацепции в Европе в 2009 году, в США — в 2010 году.

¶Значение

Антипрогестины изменили подходы к регуляции фертильности и к лечению гормонозависимых состояний. Они позволили проводить медикаментозное прерывание беременности без хирургического вмешательства на ранних сроках и расширили возможности экстренной контрацепции. Одновременно их применение вызывает дискуссии этического, правового и религиозного характера, что отражается в различиях национального регулирования.