Алипливир — противовирусный препарат¶

Алипливир — синтетический противовирусный препарат, ингибитор протеазы вируса гепатита C, применяемый в составе комбинированной терапии хронической HCV-инфекции. Относится к классу макромолекулярных (пептидомиметических) ингибиторов NS3/4A-протеазы — фермента, необходимого вирусу для расщепления собственного полипротеина на функциональные белки. Разработан совместно компаниями Novartis и Roche; в клинической практике использовался преимущественно в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином.

¶Общие сведения

Алипливир был создан как препарат второй волны прямого противовирусного действия (direct-acting antiviral, DAA) после появления боцепревира и телапревира. Его основное преимущество перед предшественниками заключалось в возможности приёма один раз в сутки и несколько лучшей переносимости, хотя профиль побочных эффектов оставался существенно тяжелее, чем у последующих безынтерфероновых схем.

Международное непатентованное наименование — алипливир (alispivir). Торговые названия включали комбинацию с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Препарат выпускался в форме таблеток, покрытых оболочкой, для перорального приёма.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C относится к семейству Flaviviridae, род Hepacivirus. Его геном представлен одноцепочечной РНК положительной полярности, транслирующейся в единый полипротеин. Для образования зрелых неструктурных белков (NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) необходима протеолитическая активность фермента NS3/4A — сериновой протеазы с цинк-связывающим мотивом.

Алипливир конкурентно и обратимо связывается с активным центром NS3/4A-протеазы, блокируя расщепление полипротеина. Это прерывает репликацию вирусной РНК и снижает вирусную нагрузку. Препарат активен в отношении генотипа 1 HCV, прежде всего субтипа 1b; в отношении других генотипов его эффективность ограничена.

Для повышения концентрации в плазме алипливир применялся вместе с ритонавиром — ингибитором изофермента CYP3A4, замедляющим метаболизм основного действующего вещества.

¶История разработки

Доклинические исследования алипливира проводились в середине 2000-х годов. Клинические испытания фазы II и III (программы SELECT) оценивали эффективность тройной терапии: алипливир + пегилированный интерферон альфа-2a + рибавирин у пациентов с хроническим гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших лечения, а также у не ответивших на предшествующую терапию.

В 2011 году препарат был одобрен в Европейском союзе под названием, включающим ритонавир в фиксированной комбинации. Однако уже к 2013–2014 годам алипливир был отозван с рынка: появление безынтерфероновых схем на основе софосбувира, даклатасвира и комбинаций NS5A/NS5B-ингибиторов обеспечивало значительно более высокую эффективность (устойчивый вирусологический ответ свыше 90 %) при меньшем числе побочных эффектов и пероральном приёме без интерферона.

¶Эффективность и применение

В клинических исследованиях тройная схема с алипливиром демонстрировала устойчивый вирусологический ответ (УВО, то есть неопределяемая РНК HCV через 24 недели после окончания лечения) у значительной части пациентов с генотипом 1. Показатели варьировали в зависимости от предшествующего лечения, степени фиброза печени и субтипа вируса.

Схема приёма включала:

• алипливир в комбинации с ритонавиром — один раз в сутки;
• пегилированный интерферон альфа — подкожно раз в неделю;
• рибавирин — перорально в суточной дозе в зависимости от массы тела.

Длительность терапии составляла, как правило, 24–48 недель.

¶Побочные эффекты и ограничения

Профиль безопасности алипливира был сопоставим с другими ингибиторами протеазы первого поколения. Наиболее частые нежелательные явления:

• анемия и снижение гемоглобина (в значительной степени связаны с рибавирином и интерфероном);
• тошнота, диарея, боли в животе;
• кожная сыпь, зуд;
• повышение уровня билирубина и трансаминаз;
• утомляемость, головная боль, бессонница.

К ограничениям относились лекарственные взаимодействия (в частности, с рифампицином, некоторыми антиконвульсантами и растительными препаратами, влияющими на CYP3A4), необходимость трёхкомпонентной схемы и неприменимость при декомпенсированном циррозе. Существенным недостатком была низкая генетическая барьерность: при несоблюдении режима приёма быстро формировались мутации резистентности в области NS3.

¶Место в терапии гепатита C

Алипливир принадлежит к переходному этапу развития противовирусной терапии HCV — от интерфероновых схем к полностью пероральным безынтерфероновым режимам. Наряду с боцепревиром, телапревиром и симепревиром он вошёл в первую волну прямых противовирусных препаратов, доказавших принципиальную возможность подавления репликации вируса путём воздействия на конкретные вирусные белки.

После появления пангенотипических схем (софосбувир/велпатасвир, глекапревир/пибрентасвир и других) препараты этой группы утратили клиническое значение. Тем не менее опыт их разработки и применения сыграл важную роль в понимании механизмов резистентности HCV и в создании последующих поколений противовирусных средств.

¶См. также

• Гепатит C
• Софосбувир
• Рибавирин
• Противовирусные препараты прямого действия