Глекапревир — ингибитор протеазы NS3/4A¶

Глекапревир — противовирусный препарат прямого действия, относящийся к классу ингибиторов протеазы NS3/4A вируса гепатита C. Применяется в составе комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита C, преимущественно в фиксированной комбинации с ингибитором NS5A пибрентасвиром. Отличается пангенотипической активностью и высокой эффективностью при пероральном приёме.

¶Механизм действия

Вирус гепатита C относится к семейству Flaviviridae, род Hepacivirus; его геном представлен одноцепочечной РНК положительной полярности. Репликация вируса требует расщепления образующегося полипротеина на функциональные белки, которое осуществляют вирусные ферменты — протеазы.

Протеаза NS3/4A представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитического домена NS3 (сериновая протеаза) и кофактора NS4A. Этот фермент разрезает полипротеин в нескольких участках, обеспечивая созревание неструктурных белков NS4A, NS4B, NS5A и NS5B, необходимых для формирования репликативного комплекса. Кроме того, NS3/4A подавляет врождённый иммунный ответ клетки-хозяина, блокируя сигнальные пути, связанные с интерфероном.

Глекапревир является конкурентным ингибитором протеазы NS3/4A. Он связывается с активным центром фермента и обратимо подавляет его каталитическую активность, что препятствует процессингу вирусного полипротеина и, как следствие, блокирует репликацию вируса. Препарат активен в отношении всех основных генотипов вируса гепатита C (1–6), включая ряд штаммов, устойчивых к ранее применявшимся ингибиторам первого поколения.

¶Комбинированный препарат

Глекапревир применяется не как монотерапия, а в составе фиксированной комбинации с пибрентасвиром — ингибитором белка NS5A. Оба компонента воздействуют на разные этапы жизненного цикла вируса, что снижает риск формирования резистентности и повышает устойчивый вирусологический ответ.

Комбинация выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. Стандартная схема лечения для взрослых без цирроза или с компенсированным циррозом составляет 8 недель; при наличии отдельных отягчающих факторов (например, предшествующий неудачный опыт терапии ингибиторами NS5A или декомпенсированный цирроз) длительность может увеличиваться до 12–16 недель. Возможны также схемы с добавлением рибавирина.

¶Показания и эффективность

Основное показание — хронический гепатит C у взрослых и, в ряде стран, у детей старшего возраста. В клинических исследованиях комбинация глекапревир/пибрентасвир демонстрировала устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания лечения (УВО12) на уровне 95–100 % у пациентов без цирроза и несколько ниже — у пациентов с циррозом и предшествующим опытом лечения.

Препарат эффективен у пациентов с ВИЧ-коинфекцией, а также при компенсированном циррозе. При тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд — Пью) применение ограничено из-за отсутствия достаточных данных.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, утомляемость, тошнота, диарея; в целом профиль безопасности считается благоприятным, серьёзные побочные эффекты редки.

Как и другие ингибиторы протеазы, глекапревир является субстратом транспортных белков и ферментов метаболизма, в частности P-гликопротеина и CYP3A. Это обусловливает клинически значимые лекарственные взаимодействия: не рекомендуется одновременный приём с рифампицином, зверобоем, некоторыми противосудорожными средствами и рядом препаратов, влияющих на эти системы. Перед началом терапии требуется проверка сопутствующих лекарств.

¶История и значение

Глекапревир был разработан компанией AbbVie и одобрен в США в 2017 году в составе комбинации с пибрентасвиром; позднее регистрация последовала и в других странах, включая Россию. Появление препаратов прямого противовирусного действия, к которым относится глекапревир, изменило подход к лечению гепатита C: интерфероновые схемы с их низкой эффективностью и выраженными побочными эффектами были вытеснены короткими пероральными курсами с высоким процентом излечения. Это сделало элиминацию вируса гепатита C реальной целью общественного здравоохранения.