Афинитор — противоопухолевый препарат¶

Афинитор (международное непатентованное наименование — эверолимус) — пероральный противоопухолевый препарат из группы ингибиторов mTOR (mammalian target of rapamycin), применяемый в онкологии и трансплантологии. Действующее вещество — эверолимус, производное сиролимуса (рапамицина). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь. В онкологической практике используется при распространённых формах некоторых солидных опухолей, в частности при нейроэндокринных опухолях и почечно-клеточном раке.

¶Общие сведения

Афинитор относится к классу так называемых таргетных (молекулярно-направленных) препаратов. В отличие от классической цитотоксической химиотерапии, он воздействует не на все быстро делящиеся клетки, а на конкретную молекулярную мишень — сигнальный путь mTOR. Этот путь регулирует рост, пролиферацию, выживаемость и ангиогенез опухолевых клеток, поэтому его подавление замедляет прогрессирование новообразования.

Международное непатентованное наименование действующего вещества — эверолимус. Торговое наименование «Афинитор» зарегистрировано для онкологических показаний; то же вещество под другими торговыми названиями применяется в трансплантологии как иммуносупрессант.

¶Механизм действия

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который ингибирует mTOR — серин-треониновую протеинкиназу. mTOR входит в состав двух комплексов — mTORC1 и mTORC2. Эверолимус преимущественно подавляет активность mTORC1, что приводит к:

• снижению фосфорилирования нижележащих эффекторов (S6K1, 4E-BP1);
• торможению трансляции белков, необходимых для деления клетки;
• задержке клеточного цикла в фазе G1;
• уменьшению продукции факторов роста и ангиогенеза.

Подавление сигнального каскада затрагивает как сами опухолевые клетки, так и клетки микроокружения опухоли, включая эндотелий сосудов.

¶Показания к применению

В онкологии эверолимус применяется при ряде злокачественных новообразований. Основные показания включают:

В трансплантологии то же действующее вещество используется для профилактики отторжения трансплантата.

¶Режим дозирования и форма выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток различной дозировки. Принимается внутрь, независимо от приёма пищи, желательно в одно и то же время суток. Дозировка подбирается индивидуально лечащим врачом с учётом показания, состояния пациента и переносимости. Таблетки не следует разжёвывать или измельчать.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности эверолимуса отличается от классической химиотерапии. Наиболее часто отмечаются:

• стоматит и афтозные язвы слизистой рта;
• кожная сыпь, напоминающая акнеформную;
• повышенная утомляемость и астения;
• диарея, тошнота, снижение аппетита;
• гипергликемия и гиперлипидемия;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
• инфекционные осложнения, включая пневмонит;
• периферические отёки.

Ряд нежелательных явлений требует регулярного лабораторного контроля — уровня глюкозы, липидов, форменных элементов крови, функции печени и почек. При выраженной токсичности дозу снижают или временно прерывают лечение.

¶Лекарственные взаимодействия

Эверолимус метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4 и является субстратом транспортного белка P-гликопротеина. Поэтому клинически значимы взаимодействия с:

• сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином) — повышают концентрацию препарата;
• индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, некоторыми противосудорожными средствами) — снижают его концентрацию;
• грейпфрутовым соком, который может увеличивать биодоступность.

При одновременном назначении таких средств может потребоваться коррекция дозы и мониторинг концентрации препарата в крови.

¶История и разработка

Эверолимус был разработан как производное сиролимуса — первого ингибитора mTOR, выделенного из бактерии Streptomyces hygroscopicus. Сиролимус изначально применялся как иммуносупрессант при трансплантации органов. Дальнейшие исследования показали, что подавление mTOR перспективно и в онкологии, что привело к созданию эверолимуса с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Онкологические показания для эверолимуса были одобрены регуляторными органами в 2000-х — начале 2010-х годов на основании результатов международных клинических исследований.

¶Место в терапии

Афинитор рассматривается как один из вариантов таргетной терапии при определённых опухолях, чаще — при исчерпании возможностей стандартных подходов или при конкретных молекулярных характеристиках новообразования. Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинациях. Решение о назначении принимает врач-онколог с учётом стадии заболевания, предшествующего лечения, сопутствующих патологий и общего состояния пациента. Самостоятельное применение препарата недопустимо.

¶Правовой статус и обращение

Афинитор относится к рецептурным лекарственным средствам. Отпуск и применение регулируются национальным законодательством об обращении лекарств. В ряде стран препарат включён в перечни для возмещения расходов при определённых показаниях. Назначение, дозирование и отмена лечения находятся в исключительной компетенции медицинских специалистов.