Винорелбин — противоопухолевый алкалоид барвинка¶

Винорелбин — противоопухолевый лекарственный препарат из группы полусинтетических алкалоидов барвинка (винкаалкалоидов), применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. По механизму действия относится к антимикротрубочковым средствам (ингибиторам митоза). Выпускается в виде раствора для внутривенного введения, чаще всего под торговым наименованием «Навельбин».

¶Химическая природа и происхождение

Винорелбин — полусинтетическое производное винбластина, природного алкалоида, выделяемого из растения барвинок розовый (лат. Catharanthus roseus, ранее Vinca rosea). Исходное сырьё содержит комплекс димерных индольных алкалоидов, обладающих цитостатической активностью. Путём химической модификации молекулы винбластина была получена новая структура — 5'-норангидровинбластин, получившая название винорелбин.

Молекулярная формула винорелбина — C₄₅H₅₄N₄O₈, он существует в виде тартрата (соли винной кислоты), что обеспечивает растворимость в воде и пригодность для инъекционных форм. По сравнению с природными алкалоидами винорелбин обладает более широким спектром противоопухолевой активности и несколько иным профилем токсичности.

¶Механизм действия

Винорелбин, как и другие винкаалкалоиды, связывается с белком тубулином — структурным элементом микротрубочек цитоскелета. Нарушение динамики сборки и разборки микротрубочек приводит к остановке клеточного деления на стадии метафазы и последующей гибели опухолевой клетки (апоптозу). В отличие от некоторых других препаратов этой группы, винорелбин действует преимущественно на митотический аппарат быстро делящихся клеток.

Ключевая особенность винорелбина — способность накапливаться в тканях и удерживаться в них длительное время, что позволяет применять его по определённым схемам с интервалами между введениями.

¶Показания к применению

Винорелбин используется преимущественно при следующих онкологических заболеваниях:

• Немелкоклеточный рак лёгкого — одно из основных показаний, особенно при местнораспространённых и метастатических формах;
• Рак молочной железы — в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками;
• Рак яичников — при прогрессировании после препаратов платины;
• Лимфома Ходжкина — в составе комбинированных схем;
• Рак предстательной железы, устойчивый к гормональной терапии;
• Рак пищевода и некоторые другие солидные опухоли.

Препарат применяется как в монорежиме, так и в составе комбинированных схем химиотерапии, часто в сочетании с препаратами платины, антрациклинами или фторурацилом.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения винорелбин быстро распределяется в тканях, связывается с белками плазмы крови (в значительной степени — с альбумином и липопротеинами). Метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов системы цитохрома P450, в частности изофермента CYP3A4. Выводится главным образом с желчью через кишечник; почечная экскреция незначительна.

Такая фармакокинетика определяет необходимость коррекции дозы при нарушениях функции печени и осторожность при одновременном приёме препаратов, влияющих на CYP3A4 (например, противогрибковых азолов, некоторых антибиотиков, противоэпилептических средств).

¶Побочные эффекты

Наиболее характерные нежелательные реакции:

Наиболее дозолимитирующим является гематологическая токсичность, прежде всего нейтропения. Нейротоксичность выражена слабее, чем у винкристина, что расширяет возможности применения винорелбина.

¶История и место в терапии

Винорелбин был разработан во Франции в 1980-х годах в результате исследований алкалоидов барвинка и внедрён в клиническую практику в конце 1980-х — начале 1990-х годов. Он стал одним из немногих полусинтетических производных винкаалкалоидов, получивших широкое применение в онкологии.

Препарат занимает устойчивое место в арсенале противоопухолевых средств, особенно при раке лёгкого и молочной железы. Его применяют как в первой линии терапии, так и при прогрессировании заболевания. В ряде схем винорелбин используется перорально (в форме капсул), что упрощает длительное лечение.

¶Ограничения и взаимодействия

Винорелбин противопоказан при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, тяжёлых нарушениях функции печени, беременности и в период лактации. Требуется регулярный контроль картины крови и функции печени. При экстравазации (попадании раствора в окружающие ткани) возможно развитие некроза, поэтому введение проводят строго внутривенно, контролируя положение катетера.

Комбинации с другими миелотоксичными препаратами усиливают угнетение кроветворения, что требует пересмотра доз. Взаимодействие с индукторами и ингибиторами CYP3A4 способно изменять концентрацию препарата в крови.

¶Значение

Винорелбин относится к числу востребованных цитостатиков второго поколения из группы алкалоидов барвинка. Благодаря полусинтетическому происхождению, широкому спектру активности и возможности как внутривенного, так и перорального применения он остаётся важным компонентом современных схем химиотерапии ряда распространённых злокачественных опухолей. Дальнейшие исследования направлены на оптимизацию комбинаций и снижение токсичности.