Велзим — препарат вемурафениб¶

Велзим (международное непатентованное наименование — вемурафениб, торговое название Zelboraf) — пероральный противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов серин-треониновых киназ, применяемый в таргетной терапии метастатической меланомы с мутацией гена BRAF V600. Разработан американской биотехнологической компанией Plexxikon совместно с фармацевтической корпорацией Roche (в России — «Рош»); одобрен регуляторными органами США и Европейского союза в 2011–2012 годах. Действующее вещество — вемурафениб, выпускается в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой.

¶История создания

Вемурафениб стал результатом исследований онкогенных мутаций в сигнальном пути MAPK/ERK, регулирующем деление и выживание клеток. В 2002 году группа исследователей под руководством Чарльза Сойерса (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) описала соматическую мутацию BRAF V600E, встречающуюся примерно в половине случаев кожной меланомы. Это открытие позволило целенаправленно искать молекулы, избирательно подавляющие мутантную, но не «дикую» форму фермента BRAF.

Компания Plexxikon в сотрудничестве с Roche разработала соединение PLX4032 (впоследствии вемурафениб). В клиническом исследовании фазы I под руководством Кита Флаэрти (2010) у большинства пациентов с BRAF V600E-положительной меланомой наблюдалось значительное сокращение опухолевых очагов. В августе 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под названием Zelboraf; в феврале 2012 года — Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Одобрение сопровождалось регистрацией диагностического теста на мутацию BRAF V600.

¶Механизм действия

Вемурафениб — ингибитор мутантной киназы BRAF. В норме белок BRAF участвует в передаче пролиферативного сигнала от рецепторов к ядру клетки. При мутации V600E (замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600) фермент приобретает постоянную активность, что ведёт к неконтролируемому размножению клеток. Вемурафениб связывается с АТФ-связывающим сайтом мутантного белка и блокирует передачу сигнала, тормозя рост опухоли.

Препарат действует избирательно: он подавляет мутантную форму BRAF примерно в 100 раз сильнее, чем нормальную. Это объясняет как высокую эффективность у пациентов с соответствующей мутацией, так и относительно узкий спектр показаний.

¶Показания и применение

Основное показание — нерезектабельная или метастатическая меланома с подтверждённой мутацией BRAF V600. Назначение возможно только после молекулярно-генетического тестирования опухолевой ткани, поскольку при отсутствии мутации препарат неэффективен.

Режим дозирования — обычно 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) дважды в сутки, внутрь, независимо от приёма пищи. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Помимо меланомы, вемурафениб изучался при других опухолях с BRAF-мутацией: папиллярной карциноме щитовидной железы, колоректальном раке, волосатоклеточном лейкозе, глиомах низкой степени злокачественности. Для части этих показаний комбинация вемурафениба с другими таргетными препаратами получила одобрение в отдельных странах.

¶Эффективность и ограничения

В регистрационном исследовании BRIM-3 вемурафениб сравнивался с дакарбазином (стандартной химиотерапией). Медиана общей выживаемости в группе вемурафениба составила около 13,6 месяца против 9,7 месяца в контрольной группе; частота объективного ответа достигала примерно 48 %. Однако у большинства пациентов в течение 6–8 месяцев развивается прогрессирование: опухолевые клетки вырабатывают устойчивость, в том числе через реактивацию сигнального пути MAPK или активацию альтернативных путей.

Для преодоления резистентности разработаны комбинированные схемы: вемурафениб с ингибиторами MEK (кобиметинибом), что увеличивает выживаемость без прогрессирования и снижает частоту кожных побочных эффектов.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, зуд;
• артралгия, утомляемость, тошнота;
• гиперкератоз, кератоакантома, плоскоклеточный рак кожи (у части пациентов);
• повышение активности печёночных ферментов;
• удлинение интервала QT на ЭКГ.

Парадоксальная активация MAPK-пути в клетках без BRAF-мутации объясняет появление вторичных кожных новообразований, что требует регулярного дерматологического контроля. Препарат может вызывать серьёзные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

¶Лекарственные формы и статус

Вемурафениб выпускается в виде таблеток по 240 мг. Оригинальный препарат Zelboraf зарегистрирован в России; существуют также дженерики. Стоимость курса высока, что делает актуальным вопрос reimbursed-доступа и применения в рамках программ лекарственного обеспечения.

Препарат включён в клинические рекомендации по лечению меланомы в России, США и странах ЕС. Он относится к числу первых успешных примеров «персонализированной» онкологии, когда выбор терапии определяется конкретной молекулярной мишенью, а не локализацией опухоли.