Церонаприл — антикоагулянт прямого действия¶

Церонаприл — лекарственное средство, антикоагулянт прямого действия, относящийся к группе низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Применяется преимущественно для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Действующее вещество — церонаприл натрия; препарат выпускается в виде раствора для подкожного введения. По механизму действия и клиническому применению церонаприл близок к другим низкомолекулярным гепаринам, однако имеет ряд особенностей фармакокинетики и дозирования.

¶Общие сведения

Церонаприл представляет собой деполимеризованный гепарин, получаемый из стандартного нефракционированного гепарина (НФГ) путём контролируемого химического или ферментативного расщепления. В результате образуется смесь фрагментов гепарина со средней молекулярной массой порядка 4–6 кДа, что характерно для класса низкомолекулярных гепаринов. К этому же классу относятся эноксапарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин и ряд других препаратов.

Низкомолекулярные гепарины были разработаны во второй половине XX века как альтернатива нефракционированному гепарину, применение которого требует частого лабораторного контроля и сопряжено с повышенным риском геморрагических осложнений. Церонаприл относится к числу НМГ, внедрённых в клиническую практику в 1980–1990-е годы.

¶Механизм действия

Антикоагулянтный эффект церонаприла, как и других НМГ, реализуется через активацию естественного ингибитора свёртывания — антитромбина III. Молекулы гепарина связываются с антитромбином III и вызывают конформационные изменения его молекулы, что многократно ускоряет инактивацию факторов свёртывания.

Ключевая особенность НМГ по сравнению с НФГ — соотношение активности против фактора Xa и против фактора IIa (тромбина):

• НФГ примерно в равной степени инактивирует фактор Xa и тромбин (соотношение активности Xa:IIa около 1:1);
• НМГ, включая церонаприл, преимущественно инактивируют фактор Xa, соотношение Xa:IIa составляет примерно 2:1 — 4:1.

Это связано с тем, что для связывания и инактивации тромбина молекула гепарина должна быть достаточно длинной (не менее 18 сахаридных звеньев), тогда как для инактивации фактора Xa достаточно более короткой цепи. Поскольку церонаприл состоит из коротких фрагментов, его антитромбиновая активность снижена, а анти-Xa-активность сохранена.

¶Фармакокинетика

Церонаприл вводится подкожно. Биодоступность при подкожном введении высокая — около 90 % и более, что выше, чем у нефракционированного гепарина. Антикоагулянтный эффект развивается постепенно, максимум анти-Xa-активности в плазме достигается через 3–5 часов после инъекции.

Период полувыведения анти-Xa-активности составляет несколько часов, что позволяет вводить препарат один или два раза в сутки в зависимости от показаний. Выведение происходит преимущественно через почки, поэтому при почечной недостаточности возможно накопление препарата и требуется коррекция дозы.

Важное преимущество НМГ перед НФГ — предсказуемость антикоагулянтного ответа. В большинстве случаев церонаприл применяется в фиксированных дозах без рутинного лабораторного контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При необходимости эффект оценивают по анти-Xa-активности плазмы.

¶Показания к применению

Основные направления применения церонаприла совпадают с таковыми для других низкомолекулярных гепаринов:

• профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии у хирургических и терапевтических пациентов с умеренным и высоким риском;
• профилактика тромбообразования при ортопедических операциях (эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов);
• лечение острых тромбозов глубоких вен;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без подъёма сегмента ST (в составе комплексной терапии);
• профилактика свёртывания крови в системах экстракорпорального кровообращения, например при гемодиализе.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Основные противопоказания к применению церонаприла:

• активное кровотечение любой локализации;
• недавно перенесённый геморрагический инсульт;
• тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• выраженная тромбоцитопения;
• повышенная чувствительность к гепарину и его производным;
• тяжёлая почечная недостаточность (с осторожностью).

Наиболее значимые нежелательные эффекты:

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — редкое, но опасное осложнение, характерное для всех гепаринов, включая НМГ. При подозрении на ГИТ препарат отменяют и назначают альтернативные антикоагулянты (например, фондапаринукс или прямые пероральные антикоагулянты).

¶Место в клинической практике

Церонаприл относится к числу низкомолекулярных гепаринов, применяемых в клинической практике наряду с эноксапарином, дальтепарином и надропарином. Выбор конкретного НМГ определяется локальными протоколами, доступностью препарата, профилем доказательной базы и индивидуальными характеристиками пациента. По сравнению с нефракционированным гепарином НМГ, включая церонаприл, обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, реже требуют лабораторного мониторинга и реже вызывают ГИТ, хотя полностью исключить это осложнение нельзя.

При беременности НМГ считаются препаратами выбора среди антикоагулянтов, поскольку не проникают через плаценту. При почечной недостаточности требуется осторожность и, при необходимости, определение анти-Xa-активности.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

В современной практике НМГ постепенно вытесняются прямыми пероральными антикоагулянтами (апиксабан, ривароксабан, дабигатран), которые не требуют инъекций и удобны для длительной терапии. Тем не менее НМГ, включая церонаприл, сохраняют значение при:

• необходимости быстрого и управляемого антикоагулянтного эффекта;
• беременности;
• некоторых формах рака и тромбофилий;
• периоперационном периоде.

Таким образом, церонаприл представляет собой один из низкомолекулярных гепаринов, применяемых для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, с характерным для этого класса профилем эффективности и безопасности.