Траметиниб — ингибитор MEK¶

Траметиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназы MEK1/2, применяемый в таргетной терапии злокачественных новообразований с активирующими мутациями в сигнальном пути RAS–RAF–MEK–ERK. Выпускается под торговым наименованием «Мекинист» (Mekinist) и используется преимущественно при меланоме, а также при ряде других солидных опухолей.

¶Механизм действия

Траметиниб селективно и обратимо ингибирует митоген-активируемые протеинкиназы MEK1 и MEK2 — ключевые звенья внутриклеточного сигнального каскада, регулирующего пролиферацию и выживание клеток. В норме этот путь активируется через рецепторные тирозинкиназы и белки RAS и RAF; при мутациях (например, BRAF V600E) сигнал становится конститутивно активным, что ведёт к неконтролируемому делению опухолевых клеток. Блокируя MEK, траметиниб прерывает передачу сигнала к эффекторным киназам ERK и подавляет рост опухоли. Препарат действует независимо от того, какое именно звено пути мутировано выше MEK, что отличает его от ингибиторов BRAF.

¶История и разработка

Препарат разработан компанией GlaxoSmithKline (позднее права перешли к Novartis). Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2013 году для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E/V600K, а также в комбинации с ингибитором BRAF дабрафенибом. В России зарегистрирован как «Мекинист» и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Применение

Основные показания:

• метастатическая или нерезектабельная меланома с мутацией BRAF V600;
• немелкоклеточный рак лёгкого с мутацией BRAF V600E (в комбинации с дабрафенибом);
• анапластический рак щитовидной железы с мутацией BRAF V600E в комбинации с дабрафенибом;
• в ряде стран — при других опухолях с активацией пути MAPK, включая некоторые формы колоректального рака и гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

Наиболее эффективна комбинированная схема «дабрафениб + траметиниб», которая по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF увеличивает выживаемость без прогрессирования и снижает частоту кожных осложнений, связанных с парадоксальной активацией MAPK.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности включает:

• кожную сыпь, акнеформные высыпания, сухость кожи;
• диарею, тошноту, утомляемость;
• повышение активности печёночных ферментов;
• отёки, повышение артериального давления;
• реже — снижение фракции выброса левого желудочка, серозную ретинопатию, венозные тромбозы.

Требуется регулярный лабораторный и кардиологический мониторинг. При комбинации с дабрафенибом возможны лихорадка и пирексия. Препарат противопоказан при беременности; при терапии необходима контрацепция.

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, дозировкой 0,5 мг и 2 мг. Стандартная доза при монотерапии — 2 мг один раз в сутки; в комбинации с дабрафенибом — 2 мг ежедневно. При выраженных нежелательных реакциях дозу снижают или временно прерывают лечение.

¶Значение

Траметиниб стал одним из первых клинически успешных ингибиторов MEK и важным элементом комбинированной таргетной терапии BRAF-мутированной меланомы. Его внедрение подтвердило эффективность одновременной блокады двух звеньев одного сигнального пути и стимулировало разработку других ингибиторов MEK (кобиметиниб, биниметиниб) и препаратов, воздействующих на устойчивость опухоли к таргетной терапии.