Дабрафениб: ингибитор BRAF в онкологии¶

Дабрафениб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов серин-треониновой киназы BRAF, применяемый в таргетной терапии злокачественных новообразований. Выпускается в форме таблеток для перорального приёма и используется преимущественно при метастатической меланоме, а также при некоторых других опухолях, несущих активирующую мутацию гена BRAF, чаще всего V600E.

¶Механизм действия

Белок BRAF входит в сигнальный каскад MAPK (RAS–RAF–MEK–ERK), который регулирует деление и выживание клеток. Мутация V600E приводит к постоянной активации BRAF и, как следствие, к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Дабрафениб конкурентно связывается с АТФ-связывающим сайтом мутантной киназы BRAF и подавляет её активность, что блокирует передачу пролиферативного сигнала по пути MAPK. Препарат обладает высокой селективностью к мутантной форме белка по сравнению с диким типом, что снижает часть побочных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов.

¶История и разработка

Дабрафениб был разработан компанией GlaxoSmithKline (позднее права перешли к Novartis) как пероральный ингибитор мутантной BRAF. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 2013 году для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E. В дальнейшем показания расширялись, в том числе на комбинацию с ингибитором MEK траметинибом.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• метастатическая или неоперабельная меланома с подтверждённой мутацией BRAF V600E (в монотерапии или в сочетании с траметинибом);
• немелкоклеточный рак лёгкого с мутацией BRAF V600E;
• некоторые другие солидные опухоли с данной мутацией;
• адъювантная терапия меланомы III стадии после хирургического удаления.

Перед началом лечения обязательна молекулярно-генетическая диагностика для выявления мутации, поскольку при её отсутствии препарат неэффективен. Комбинация с ингибитором MEK увеличивает выживаемость без прогрессирования и снижает частоту кожных осложнений, связанных с парадоксальной активацией MAPK.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции: лихорадка, кожная сыпь, утомляемость, артралгия, головная боль, тошнота. Характерны также гиперкератоз, папилломы кожи и повышенный риск плоскоклеточного рака кожи — следствие парадоксальной активации сигнального пути в клетках с диким типом BRAF. Возможны удлинение интервала QT, повышение уровня печёночных ферментов, редко — увеит и кардиомиопатия. Требуется регулярный дерматологический и кардиологический контроль.

¶Лекарственные формы и дозирование

Препарат выпускается в таблетках по 50 и 75 мг. Стандартная схема — 150 мг дважды в сутки; при комбинации с траметинибом доза дабрафениба составляет 150 мг дважды в сутки, траметиниба — 2 мг один раз в сутки. Дозу корректируют при развитии токсичности.

¶Значение в онкологии

Дабрафениб стал одним из первых препаратов, подтвердивших эффективность таргетной терапии, направленной на конкретную молекулярную мишень при меланоме. Его внедрение изменило подход к лечению метастатической меланомы, ранее имевшей крайне неблагоприятный прогноз, и стимулировало развитие концепции комбинированной блокады сигнальных путей, а также персонализированного подбора терапии по молекулярному профилю опухоли.