Кобиметиниб — ингибитор MEK1 и MEK2¶

Кобиметиниб — противоопухолевый лекарственный препарат, селективный ингибитор ферментов MEK1 и MEK2 (митоген-активируемых протеинкиназ), применяемый в таргетной терапии злокачественных новообразований. Относится к классу низкомолекулярных ингибиторов киназ и используется преимущественно при меланоме с мутацией гена BRAF V600E или V600K.

¶Механизм действия

Кобиметиниб обратимо и высокоселективно подавляет активность киназ MEK1 и MEK2 — ключевых звеньев сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK-каскада), регулирующего пролиферацию и выживание клеток. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации этого пути, что способствует неконтролируемому росту опухоли. Блокируя MEK, препарат прерывает передачу пролиферативного сигнала и тормозит деление опухолевых клеток.

Кобиметиниб эффективен как при наличии мутации BRAF, так и в некоторых случаях при BRAF-диком типе опухоли, поскольку действует ниже уровня RAF в каскаде.

¶История и разработка

Препарат разработан компанией Genentech (подразделение Roche). Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2015 года в комбинации с вемурафенибом — ингибитором BRAF — для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с подтверждённой мутацией BRAF V600E/K. Комбинация стала одним из первых примеров успешного совместного применения двух таргетных агентов, блокирующих разные звенья одного сигнального пути.

¶Применение

Основные показания:

• неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600E или V600K — в комбинации с вемурафенибом;
• в ряде стран — в качестве монотерапии при той же патологии.

Совместное применение кобиметиниба и вемурафениба позволяет замедлить развитие резистентности, которая часто возникает при монотерапии ингибиторами BRAF, и увеличивает продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению с монотерапией.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции при комбинированной терапии:

• диарея, тошнота, рвота;
• кожная сыпь, повышенная фоточувствительность;
• повышение активности печёночных ферментов;
• утомляемость, отёки;
• повышение артериального давления;
• кровотечения, в том числе серьёзные.

Возможны также поражения сетчатки (серозная ретинопатия), кардиотоксичность и рабдомиолиз. Требуется регулярный лабораторный и клинический мониторинг.

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. При комбинированной терапии с вемурафенибом стандартная схема предполагает приём кобиметиниба один раз в сутки и вемурафениба дважды в сутки. Дозировка корректируется при развитии токсичности.

¶Значение

Кобиметиниб стал одним из первых одобренных ингибиторов MEK и важным инструментом таргетной терапии меланомы. Его применение в комбинации с ингибитором BRAF продемонстрировало преимущество двойной блокады MAPK-пути и стимулировало разработку аналогичных схем при других опухолях — колоректальном раке, немелкоклеточном раке лёгкого, опухолях щитовидной железы. Препарат включён в клинические рекомендации по лечению метастатической меланомы в ряде стран.