Тофацинитиб — ингибитор Янус-киназ¶

Тофацинитиб — лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов Янус-киназ (JAK-ингибиторов), применяемое преимущественно для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Международное непатентованное наименование — тофацинитиб; торговое название — Ксельянз (Xeljanz). Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и раствора для подкожного введения. Действующее вещество избирательно подавляет ферменты семейства JAK, блокируя передачу сигналов цитокинов, участвующих в патогенезе воспаления и аутоиммунной агрессии.

¶Химическая природа и механизм действия

Тофацинитиб — низкомолекулярное органическое соединение, производное пирролопиримидина. Его химическое название — 3-[(3R,4R)-4-метил-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил. Молекулярная масса составляет около 312,4 г/моль. Соединение было разработано как пероральный конкурентный ингибитор аденозинтрифосфата в активном центре киназ.

Ферменты Янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) обеспечивают передачу сигнала от рецепторов цитокинов к белкам-транскрипционным факторам STAT. Тофацинитиб обратимо связывается с каталитическим доменом JAK и препятствует фосфорилированию STAT. В отличие от биологических препаратов, блокирующих отдельные цитокины, тофацинитиб подавляет несколько сигнальных путей одновременно. Наибольшая активность проявляется в отношении JAK1 и JAK3, что определяет его влияние на интерлейкины (IL-2, IL-4, IL-6, IL-15, IL-21) и интерфероны.

¶История разработки

Синтез и первичное изучение молекулы проводились в 1990-е — 2000-е годы в исследовательских лабораториях компании Pfizer. Клинические испытания подтвердили эффективность препарата при ревматоидном артрите. В ноябре 2012 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило тофацинитиб для лечения ревматоидного артрита у взрослых с недостаточным ответом на метотрексат. В 2016 году спектр показаний расширили на псориатический артрит, в 2018 году — на язвенный колит, позднее — на анкилозирующий спондилит и ювенильный идиопатический артрит. В России препарат зарегистрирован и применяется в ревматологической и гастроэнтерологической практике.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

• ревматоидный артрит средней и высокой активности при неэффективности или непереносимости базисных препаратов;
• псориатический артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• язвенный колит при недостаточном ответе на стандартную терапию;
• полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов старше двух лет.

Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными средствами.

¶Дозирование и фармакокинетика

Стандартная доза для взрослых при ревматологических заболеваниях — 5 мг дважды в сутки. При язвенном колите после индукционного периода возможен переход на 10 мг дважды в сутки, однако такая доза связана с повышенным риском нежелательных явлений. Для подкожного введения применяется доза 11 мг с интервалом в две недели.

После приёма внутрь тофацинитиб быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–1 час. Биодоступность превышает 70 %. Метаболизм происходит главным образом в печени при участии фермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2C19. Период полувыведения составляет около 3 часов. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и риски

Профиль безопасности тофацинитиба требует регулярного лабораторного контроля. Наиболее серьёзные риски:

В 2019–2021 годах крупные исследования (в частности, ORAL Surveillance) выявили повышенный риск серьёзных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли у пациентов старше 50 лет с факторами риска. Это привело к ужесточению инструкций регуляторами США и Европы. Препарат не рекомендован при тяжёлой печёночной недостаточности, активных инфекциях и беременности.

¶Место в терапии и аналоги

Тофацинитиб стал первым пероральным JAK-ингибитором, одобренным для клинического применения. К тому же классу относятся барицитиниб, упадацитиниб, филготиниб и другие. Преимущество класса — пероральный приём вместо инъекций биологических препаратов. Однако из-за профиля безопасности JAK-ингибиторы обычно рассматриваются как вторая или третья линия терапии после неэффективности метотрексата и биопрепаратов.

¶Регуляторный статус

В США тофацинитиб одобрен FDA; в Европейском союзе — Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Обе организации ввели ограничения и предупреждения о рисках. В Российской Федерации препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, отпускается по рецепту и применяется под наблюдением специалистов.