Терифлуномид как иммуномодулирующий препарат¶

Терифлуномид — лекарственное средство из группы иммуномодуляторов, применяемое преимущественно для лечения рассеянного склероза. Относится к классу производных изоксазола и является активным метаболитом более старого препарата лефлуномида. Выпускается в виде таблеток для перорального приёма и используется как препарат первой линии при ремиттирующем течении рассеянного склероза. Международное непатентованное наименование — терифлуномид; торговые названия включают Абаджио и некоторые дженерики.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре терифлуномид представляет собой (Z)-2-циано-3-гидрокси-N-[4-(трифторметил)фенил]бут-2-енамид. Это низкомолекулярное соединение, хорошо всасывающееся в желудочно-кишечном тракте.

Механизм действия связан с обратимым ингибированием фермента дигидрооротатдегидрогеназы — ключевого звена синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. В результате блокируется размножение активно делящихся клеток, в первую очередь лимфоцитов. Поскольку покоящиеся клетки могут использовать альтернативный путь синтеза пиримидинов, препарат избирательно подавляет пролиферацию активированных лимфоцитов, участвующих в аутоиммунном воспалении.

Помимо антипролиферативного эффекта, терифлуномид обладает противовоспалительными и некоторыми нейропротективными свойствами, что подтверждается экспериментальными данными, хотя клиническое значение этих эффектов обсуждается.

¶История создания

Терифлуномид был разработан как метаболит лефлуномида — препарата, применяемого при ревматоидном артрите. Исследования показали, что именно терифлуномид обеспечивает основное иммуномодулирующее действие лефлуномида в организме. Это позволило рассматривать его как самостоятельное средство.

Клинические испытания при рассеянном склерозе начались в 2000-х годах. Ключевое исследование TEMSO, результаты которого были опубликованы в 2011 году, продемонстрировало снижение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидизации. На основании этих данных регуляторные органы, включая FDA (США) и EMA (Европа), одобрили препарат в 2012 году. В России терифлуномид зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения.

¶Показания и применение

Основное показание — ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых. Препарат применяется как терапия первой линии, а также рассматривается в качестве альтернативы при непереносимости или недостаточной эффективности инъекционных препаратов (интерферонов, глатирамера ацетата).

Стандартная схема приёма: после начальной нагрузки (7 дней по 7 мг, затем 14 дней по 14 мг) переходят на поддерживающую дозу 14 мг один раз в сутки. Таблетки принимают независимо от приёма пищи.

¶Эффективность

В клинических исследованиях терифлуномид снижал среднегодовую частоту обострений примерно на треть по сравнению с плацебо, уменьшал число новых и увеличивающихся очагов демиелинизации по данным МРТ, а также замедлял нарастание инвалидизации. Эффективность сопоставима с таковой у инъекционных препаратов первой линии, при этом пероральный приём повышает приверженность лечению.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее частые нежелательные реакции: диарея, повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), выпадение волос, тошнота, головная боль, гриппоподобные симптомы. Часть эффектов связана с антипролиферативным действием.

К серьёзным рискам относятся:

• гепатотоксичность — требуется регулярный контроль печёночных проб;
• снижение числа лейкоцитов (лейкопения);
• повышение артериального давления;
• повышенная восприимчивость к инфекциям;
• тератогенность — препарат противопоказан при беременности и требует надёжной контрацепции у женщин репродуктивного возраста.

Из-за длительного периода полувыведения при необходимости быстрого выведения препарата из организма (например, при планировании беременности или при тяжёлых побочных реакциях) применяется процедура ускоренной элиминации с использованием колестирамина или активированного угля.

¶Лекарственные взаимодействия

Терифлуномид является ингибитором фермента CYP2C8, что может повышать концентрацию некоторых сопутствующих препаратов. Одновременный приём с другими гепатотоксичными средствами увеличивает нагрузку на печень. Не рекомендуется сочетать с лефлуномидом, поскольку последний метаболизируется в терифлуномид. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии не проводится.

¶Место в терапии рассеянного склероза

Терифлуномид занимает позицию перорального препарата первой линии наряду с диметилфумаратом и другими средствами. Выбор между ними определяется профилем безопасности, сопутствующими заболеваниями, предпочтениями пациента и доступностью. При недостаточном ответе на терифлуномид рассматривается переход на более активные препараты второй линии.

¶Контроль и мониторинг

Перед началом лечения оценивают функцию печени, общий анализ крови, артериальное давление, исключают беременность. В дальнейшем контроль печёночных ферментов и клеток крови проводится регулярно, особенно в первые месяцы терапии. Пациентам рекомендуется измерять давление и сообщать врачу о признаках инфекции.

¶Правовой и регуляторный статус

Терифлуномид является рецептурным препаратом. В разных странах существуют программы контроля безопасности, связанные с гепатотоксичностью и тератогенностью. В Российской Федерации препарат зарегистрирован как лекарственное средство и входит в стандарты оказания помощи при рассеянном склерозе.