Темозоломид — противоопухолевый препарат¶

Темозоломид — противоопухолевый лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное имидазотетразина. Применяется преимущественно для лечения злокачественных глиом головного мозга, в первую очередь глиобластомы и анапластической астроцитомы. Относится к группе цитостатиков, способных проникать через гематоэнцефалический барьер, что отличает его от многих других противоопухолевых средств. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь и в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного введения. Международное непатентованное наименование — temozolomide; торговые названия включают Темодал, Темозол и другие.

¶История

Темозоломид был синтезирован в 1980-х годах в исследовательских лабораториях, работавших над производными триазенов и тетраз�инов. Соединение разрабатывалось как пероральный аналог дакарбазина, который применялся при меланоме и лимфомах, но плохо проникал в центральную нервную систему. Ключевой задачей было создание молекулы, устойчивой в кислой среде желудка и активирующейся уже в организме.

Клинические испытания препарата проводились в 1990-х годах. В 1999 году он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рецидивирующей анапластической астроцитомы у взрослых. В 2005 году последовало одобрение для впервые диагностированной глиобластомы в сочетании с лучевой терапией. В России препарат зарегистрирован и входит в перечни жизненно необходимых лекарственных средств.

¶Механизм действия

Темозоломид — пролекарство. В нейтральной и щелочной среде, включая физиологические условия организма, он самопроизвольно гидролизуется с образованием активного метаболита — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTIC). Последний распадается с высвобождением метилдиазониевого катиона, который является электрофильным агентом.

Активный метаболит алкилирует ДНК, преимущественно в позиции O6 гуанина, а также N7 гуанина и N3 аденина. Метилирование O6-гуанина приводит к несоответствию оснований при репликации: вместо пары гуанин–цитозин образуется пара гуанин–тимин. Системы репарации ДНК пытаются исправить повреждение, что вызывает разрывы цепи и запускает апоптоз опухолевой клетки. Поскольку деление клеток необходимо для реализации повреждения, препарат действует преимущественно на пролиферирующие ткани.

¶Показания и применение

Основные показания к применению:

• впервые диагностированная глиобластома — в комбинации с лучевой терапией и последующей поддерживающей монотерапией;
• анапластическая астроцитома — при рецидиве или прогрессировании после стандартной терапии;
• метастатические злокачественные опухоли, в том числе метастазы меланомы в головной мозг (в отдельных схемах);
• некоторые нейроэндокринные и другие редкие опухоли — в рамках клинических протоколов.

Стандартный режим при глиобластоме включает одновременное облучение и ежедневный приём препарата, затем — пятидневные циклы каждые 28 дней. Дозировка рассчитывается по площади поверхности тела. При внутривенном введении применяется у пациентов, не способных принимать капсулы.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь темозоломид быстро и практически полностью всасывается; пища снижает скорость абсорбции. Биодоступность близка к 100 %. Препарат слабо связывается с белками плазмы, проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая в ткани мозга концентрации, сопоставимые с плазменными. Метаболизируется преимущественно путём спонтанного гидролиза, а не ферментами печени, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Выводится почками, около 5–10 % — в неизменённом виде. Период полувыведения составляет примерно 1,8 часа.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением кроветворения и желудочно-кишечными расстройствами:

• миелосупрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; наиболее выражена на 21–28 день цикла;
• тошнота и рвота;
• запор, диарея, потеря аппетита;
• головная боль, утомляемость, сонливость;
• повышение активности печёночных ферментов;
• реже — оппортунистические инфекции на фоне иммуносупрессии.

При длительном приёме описан риск развития вторичных опухолей. Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, беременности и в период грудного вскармливания.

¶Устойчивость опухолей

Ключевой механизм резистентности к темозоломиду связан с ферментом O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (MGMT), которая удаляет метильную группу с O6-гуанина и восстанавливает ДНК. Активность гена MGMT регулируется метилированием его промотора. При гиперметилировании промотора экспрессия фермента снижается, и опухоль становится более чувствительной к препарату. Определение статуса метилирования промотора MGMT используется как прогностический маркер: пациенты с метилированным промотором демонстрируют лучший ответ на терапию. Этот показатель учитывается при выборе тактики лечения глиобластомы.

¶Значение в онкологии

Темозоломид остаётся одним из немногих химиотерапевтических агентов, эффективно проникающих в центральную нервную систему, и входит в стандарты лечения злокачественных глиом во многих странах. Его пероральная форма упрощает амбулаторное применение. Препарат активно изучается в комбинациях с таргетными и иммунотерапевтическими средствами, а также в схемах с ингибиторами репарации ДНК. Дальнейшие исследования направлены на преодоление резистентности и поиск биомаркеров ответа.