Такролимус: состав и свойства препарата¶

Такролимус — иммуносупрессивный лекарственный препарат из группы макролидов, применяемый преимущественно для профилактики отторжения трансплантированных органов. По химическому строению представляет собой макролидный лактон, продуцируемый бактерией Streptomyces tsukubaensis. Международное непатентованное наименование — такролимус; торговые названия включают Програф, Адваграф и ряд дженериков. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая природа и состав

Действующее вещество — такролимус (такролимуса моногидрат), относящийся к классу макролидных иммунодепрессантов. Его молекулярная формула — C₄₄H₆₉NO₁₂, молекулярная масса — около 804 г/моль (для безводной формы). По структуре это макроциклический лактон, близкий по строению к антибиотику аскомицину, но лишённый выраженной антибактериальной активности в терапевтических концентрациях.

В состав готовых лекарственных форм, помимо активного вещества, входят вспомогательные компоненты, обеспечивающие стабильность, растворимость и биодоступность. Их набор зависит от формы выпуска.

¶Вспомогательные вещества

Для капсул типичны:

• гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — носитель и плёнкообразователь;
• крахмал кукурузный;
• магния стеарат — антифрикционный компонент;
• лактоза (в части препаратов);
• титана диоксид и красители (например, железа оксид) в оболочке.

Для формы пролонгированного действия (Адваграф) добавляются этилцеллюлоза, гипромеллоза и другие компоненты, замедляющие высвобождение.

Для концентрата, из которого готовят раствор для внутривенного введения, используют:

• этанол безводный;
• полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло (макро-гол) — солюбилизатор.

В мазях для наружного применения (например, при атопическом дерматите) действующее вещество включено в мазевую основу из парафина, вазелина и жидкого парафина.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающий белок). Образовавшийся комплекс ингибирует кальциневрин — фосфатазу, необходимую для активации транскрипционного фактора NF-AT. Это блокирует передачу сигнала от рецептора Т-клеток и подавляет продукцию интерлейкина-2 и других цитокинов, что ведёт к угнетению активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Механизм аналогичен действию циклоспорина, но такролимус связывается с другим иммунофилином и в ряде случаев проявляет более высокую активность.

¶Формы выпуска

¶Применение

Основное показание — профилактика и лечение отторжения при аллотрансплантации печени, почек, сердца и других органов. Препарат применяют как в составе комбинированной иммуносупрессии (с микофенолатами, глюкокортикоидами, ингибиторами mTOR), так и в качестве базовой терапии. В дерматологии мазь с такролимусом используют при атопическом дерматите, когда топические глюкокортикоиды недостаточно эффективны или противопоказаны. В офтальмологии применяются глазные формы при тяжёлых аллергических и аутоиммунных поражениях роговицы и конъюнктивы.

Дозирование подбирают индивидуально, ориентируясь на концентрацию препарата в крови, поскольку терапевтический диапазон узок.

¶Фармакокинетика

Биодоступность при приёме внутрь варьирует и составляет в среднем 20–30 %, снижаясь при приёме пищи. Препарат метаболизируется в печени и стенке кишечника преимущественно ферментом CYP3A4 и частично CYP3A5, поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения — от 12 до 20 часов и более. Выводится главным образом с желчью в виде метаболитов; почечная экскреция незначительна.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

К частым нежелательным реакциям относятся нефротоксичность, тремор, головная боль, гипергликемия, гиперкалиемия, артериальная гипертензия, диарея, бессонница. Длительный приём повышает риск инфекций (в том числе оппортунистических) и некоторых злокачественных новообразований, включая лимфомы и рак кожи. Препарат требует регулярного контроля концентрации в крови, функции почек, уровня глюкозы и электролитов.

Противопоказан при повышенной чувствительности к такролимусу или макролидам, при беременности применяется только по жизненным показаниям. Взаимодействия с ингибиторами и индукторами CYP3A4 (противогрибковые азолы, макролидные антибиотики, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) могут существенно менять концентрацию препарата и требуют коррекции дозы.

¶История и значение

Такролимус был выделен в 1984 году в Японии из культуральной жидкости Streptomyces tsukubaensis в ходе поиска новых иммунодепрессантов. Название происходит от места выделения — города Цукуба. В 1994 году препарат одобрен в США для трансплантации печени, позднее — для других органов. Благодаря сопоставимой или более высокой эффективности по сравнению с циклоспорином такролимус стал одним из базовых иммунодепрессантов современной трансплантологии.