Силденафил: применение и механизм действия¶

Силденафил — синтетическое лекарственное вещество, селективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), применяемое главным образом для лечения эректильной дисфункции, а также лёгочной артериальной гипертензии. Выпускается преимущественно в форме цитрата силденафила. Международное непатентованное наименование — sildenafil. Наиболее известный оригинальный препарат на его основе — «Виагра» (торговое название, зарегистрированное компанией Pfizer).

¶Химическая природа и механизм действия

Силденафил представляет собой органическое соединение класса пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-онов. Его цитратная соль — белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде, хорошо растворимый в органических растворителях. Молекулярная масса основания составляет около 474,6 г/моль.

Механизм действия связан с физиологией эрекции. При сексуальном возбуждении в кавернозных телах полового члена высвобождается оксид азота (NO), который активирует фермент гуанилатциклазу. Это ведёт к росту концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), расслаблению гладких мышц сосудов и усилению притока крови. Фермент ФДЭ5 разрушает цГМФ, ограничивая эффект. Силденафил блокирует ФДЭ5, замедляя распад цГМФ и продлевая вазодилатацию.

Существенно, что препарат не вызывает эрекцию сам по себе — для его действия необходимо сексуальное возбуждение и сохранная сигнализация через оксид азота. Это отличает силденафил от средств с прямым сосудорасширяющим эффектом.

¶История создания

Силденафил был синтезирован в конце 1980-х годов в британской фармацевтической компании Pfizer в рамках программы поиска средств для лечения стенокардии и ишемической болезни сердца. Предполагалось, что ингибирование ФДЭ5 улучшит коронарный кровоток. В клинических испытаниях антиангинальный эффект оказался слабым, однако исследователи отметили неожиданный побочный эффект — улучшение эрекции у мужчин-участников.

Это привело к смене направления разработки. В 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под торговым названием Viagra для лечения эректильной дисфункции. В 2005 году силденафил был одобрен в США и Европе под названием Revatio для терапии лёгочной артериальной гипертензии. После истечения патентной защиты в ряде стран появились многочисленные дженерики.

¶Применение

¶Эректильная дисфункция

Основное показание — эректильная дисфункция различного генеза: органическая, психогенная и смешанная. Стандартная доза для взрослых — 50 мг примерно за час до предполагаемой половой активности; при необходимости дозу корректируют в диапазоне 25–100 мг. Эффект развивается через 30–60 минут и сохраняется около 4 часов. Препарат не предназначен для постоянного приёма — он действует ситуативно.

¶Лёгочная артериальная гипертензия

В меньших дозах (обычно 20 мг три раза в сутки) силденафил применяется при лёгочной артериальной гипертензии. Расширяя сосуды малого круга кровообращения, он снижает давление в лёгочной артерии и улучшает переносимость физических нагрузок.

¶Другие направления

Изучается применение силденафила при ряде состояний: высокогорной гипоксии, некоторых формах сердечной недостаточности, Raynaud-подобных расстройствах. Часть этих применений остаётся экспериментальной.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К типичным побочным эффектам относятся головная боль, приливы крови к лицу, заложенность носа, диспепсия, головокружение, нарушения цветового восприятия (преходящее синеватое окрашивание изображения). Большинство реакций кратковременны и связаны с сосудорасширяющим действием.

Серьёзное противопоказание — одновременный приём нитратов (например, нитроглицерина) и других донаторов оксида азота. Сочетание может вызвать резкое и опасное падение артериального давления. Осторожность требуется при тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях, недавно перенесённом инфаркте или инсульте, неконтролируемой гипотензии. Силденафил метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4 печени, поэтому взаимодействует с ингибиторами и индукторами этого фермента.

¶Правовой статус и оборот

В большинстве стран силденафил отпускается по рецепту врача. Бесконтрольное распространение и подделки представляют медицинскую проблему: нелегальные препараты могут содержать неверные дозы или примеси. В России силденафил включён в перечень рецептурных лекарственных средств.

¶Значение

Появление силденафила изменило подход к лечению эректильной дисфункции, превратив её из трудно решаемой проблемы в состояние, поддающееся медикаментозной коррекции. Препарат также расширил понимание роли оксида азота и цГМФ в регуляции сосудистого тонуса, что нашло применение в терапии лёгочной гипертензии. История его открытия — пример того, как побочный эффект становится основой нового направления фармакологии.