Силденафил и сердечно-сосудистая система¶

Силденафил — синтетическое лекарственное вещество класса ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), применяемое в медицине преимущественно для лечения эректильной дисфункции и лёгочной артериальной гипертензии. В кардиологии препарат занимает особое место: он был создан в ходе разработки антиангинальных средств, а его основной механизм действия — расширение кровеносных сосудов — напрямую связан с работой сердечно-сосудистой системы. Именно поэтому вопросы совместимости силденафила с сердечными препаратами и его влияния на гемодинамику остаются предметом клинического внимания.

¶История открытия

Силденафил был синтезирован в конце 1980-х годов британской фармацевтической компанией Pfizer в рамках программы поиска новых средств для лечения стенокардии. Исследователи рассчитывали получить препарат, расширяющий коронарные артерии и облегчающий приступы боли в груди. В ходе клинических испытаний антиангинальный эффект оказался слабым, однако у части добровольцев-мужчин отмечался выраженный побочный эффект в виде усиления эрекции. Это наблюдение изменило направление разработки: в 1998 году силденафил был одобрен в США как средство для лечения эректильной дисфункции под торговым названием «Виагра». Позже, в 2005 году, препарат получил одобрение для терапии лёгочной артериальной гипертензии.

¶Механизм действия

Физиологический эффект силденафила связан с оксидом азота (NO) — сигнальной молекулой, которую выделяют клетки эндотелия сосудов. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к росту концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ расслабляет гладкомышечные клетки сосудистой стенки, вызывая вазодилатацию. Расщепляет цГМФ фермент фосфодиэстераза типа 5.

Силденафил блокирует ФДЭ-5, замедляя распад цГМФ и тем самым усиливая и продлевая сосудорасширяющее действие оксида азота. ФДЭ-5 присутствует в гладких мышцах кавернозных тел полового члена, в сосудах лёгких и в меньшей степени — в других сосудистых бассейнах. Именно локализация фермента объясняет основные клинические эффекты препарата: усиление кровотока в половом члене и снижение давления в лёгочной артерии.

¶Влияние на сердечно-сосудистую систему

Силденафил вызывает умеренное системное расширение сосудов. У здоровых людей и у большинства пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний он снижает систолическое и диастолическое артериальное давление в среднем на 5–10 мм рт. ст., что обычно не сопровождается клинически значимыми симптомами. Препарат не оказывает прямого влияния на сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений.

Исследования показали, что силденафил не увеличивает частоту инфаркта миокарда и не повышает смертность у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Более того, обсуждается его потенциальное положительное действие при ряде кардиологических состояний:

• Лёгочная артериальная гипертензия — основное «кардиологическое» показание; препарат снижает давление в малом круге кровообращения и улучшает переносимость физической нагрузки.
• Хроническая сердечная недостаточность — в ряде исследований отмечено улучшение функции эндотелия и переносимости нагрузок, однако рутинное применение не утверждено.
• Эндотелиальная дисфункция — силденафил рассматривается как средство, улучшающее работу сосудистого эндотелия.

¶Опасные взаимодействия

Ключевое ограничение применения силденафила в кардиологии — несовместимость с нитратами (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) и с донорами оксида азота. Оба класса веществ действуют через один и тот же путь — накопление цГМФ. Их совместное применение приводит к резкому, неконтролируемому падению артериального давления, способному вызвать обморок, коллапс и острую ишемию миокарда. Пациентам, принимающим нитраты в любой форме, силденафил противопоказан. Между приёмом силденафила и нитратов требуется перерыв не менее 24 часов (для некоторых препаратов — до 48 часов).

Осторожность необходима также при сочетании с:

• альфа-адреноблокаторами (например, доксазозином) — риск ортостатической гипотензии;
• некоторыми антигипертензивными средствами — возможно усиление снижения давления;
• ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом, эритромицином) — замедляется выведение силденафила.

¶Клиническое значение и ограничения

Силденафил стал первым в мире пероральным препаратом для лечения эректильной дисфункции, и это кардинально изменило подход к терапии данного состояния. Для кардиологов препарат важен по двум причинам: во-первых, как средство лечения лёгочной гипертензии, во-вторых, как вещество, требующее тщательной проверки лекарственной совместимости у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Перед назначением препарата пациентам с ишемической болезнью сердца, перенесённым инфарктом, нестабильной стенокардией или сердечной недостаточностью необходима оценка соотношения пользы и риска. Сексуальная активность сама по себе создаёт дополнительную нагрузку на сердце, поэтому решение о применении силденафила принимается с учётом функционального класса стенокардии и результатов нагрузочных проб.

¶Современное состояние вопроса

Силденафил включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, выпускается под множеством торговых наименований и в форме дженериков. Продолжаются исследования его применения при других состояниях, связанных с дисфункцией эндотелия: лёгочной гипертензии новорождённых, высокогорной гипоксии, некоторых формах сердечной недостаточности. Кардиологическая безопасность препарата при соблюдении противопоказаний считается приемлемой, а главным практическим правилом остаётся строгий запрет на сочетание с нитратами.