Селаремекс — препарат для снижения холестерина¶

Селаремекс — гиполипидемический лекарственный препарат, применяемый для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови. Относится к классу ингибиторов белка-переносчика холестериновых эфиров (CETP-ингибиторов) — группы средств, блокирующих перенос эфиров холестерина с липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на липопротеины низкой и очень низкой плотности. Действующее вещество — далцетрапиб (dalcetrapib). Препарат разрабатывался швейцарской фармацевтической компанией F. Hoffmann-La Roche для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском, однако его клиническая программа была прекращена на этапе крупномасштабных исследований.

¶История разработки

Далцетрапиб был синтезирован в рамках поиска препаратов, способных повышать уровень «хорошего» холестерина ЛПВП и одновременно снижать риск атеросклеротических событий. В 2000-х годах класс CETP-ингибиторов рассматривался как одно из наиболее перспективных направлений липидологии: теоретическая модель предполагала, что подавление переноса холестериновых эфиров приведёт к росту ЛПВП и замедлению формирования атеросклеротических бляшек.

Клиническая программа включала несколько последовательных этапов. На ранних фазах изучались фармакокинетика, переносимость и влияние на липидный профиль. Было показано, что препарат повышает уровень ЛПВП и умеренно снижает ХС ЛПНП. Это послужило основанием для запуска крупного исследования III фазы под названием dal-OUTCOMES, в котором оценивалось влияние далцетрапиба на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов, недавно перенёсших острый коронарный синдром.

¶Механизм действия

Белок-переносчик холестериновых эфиров (CETP) — плазменный белок, который переносит эфиры холестерина из ЛПВП в липопротеины, богатые триглицеридами (ЛПОНП и ЛПНП), в обмен на триглицериды. Высокая активность CETP ассоциируется со снижением ЛПВП и повышением атерогенных фракций.

Далцетрапиб обратимо связывается с CETP и снижает его активность. Ожидаемые эффекты:

• повышение концентрации ХС ЛПВП;
• снижение содержания ХС ЛПНП и триглицеридов;
• потенциальное замедление прогрессирования атеросклероза.

Предполагалось, что рост ЛПВП обеспечит обратный транспорт холестерина из сосудистой стенки в печень и тем самым уменьшит риск инфаркта миокарда и других осложнений.

¶Клинические исследования

Ключевым этапом стало исследование dal-OUTCOMES — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание, в котором участвовали около 15 тысяч пациентов с недавним острым коронарным синдромом. Первичной конечной точкой служила комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии, требовавшей госпитализации.

В 2012 году независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал досрочно прекратить исследование: промежуточный анализ не выявил значимого снижения частоты событий в группе далцетрапиба по сравнению с плацебо. Несмотря на ожидаемый рост ЛПВП, клиническая польза не подтвердилась. Компания Roche объявила о прекращении дальнейшей разработки препарата.

¶Причины неудачи и научное значение

Прекращение программы далцетрапиба стало частью более широкой серии неудач класса CETP-ингибиторов. Ранее были остановлены исследования торцетрапиба (из-за роста смертности) и эвацетрапиба. Эти результаты поставили под сомнение гипотезу о том, что простое повышение уровня ЛПВП автоматически снижает сердечно-сосудистый риск.

Среди возможных объяснений:

• функциональное качество ЛПВП важнее их количественного уровня;
• повышение ЛПВП, вызванное фармакологической блокадой CETP, может не отражать усиление обратного транспорта холестерина;
• генетические варианты, связанные с низкой активностью CETP, не всегда ассоциированы с уменьшением риска ишемической болезни сердца;
• выбор популяции и сроки наблюдения могли повлиять на результат.

Несмотря на неудачу, исследования далцетрапиба внесли вклад в понимание липидного обмена. Они стимулировали изучение генетических полиморфизмов CETP, роли подклассов ЛПВП и разработку других терапевтических подходов — ингибиторов PCSK9, а также препаратов на основе малых интерферирующих РНК.

¶Правовой и регуляторный статус

Селаремекс (далцетрапиб) не был зарегистрирован ни одним регуляторным органом и не поступал в широкую продажу. После прекращения программы он остаётся объектом научных публикаций и обзоров, посвящённых истории разработки гиполипидемических средств. Упоминания препарата в медицинской литературе связаны преимущественно с анализом причин провала концепции CETP-ингибирования.

¶Сравнение с другими CETP-ингибиторами

Общей чертой класса стало расхождение между суррогатными конечными точками (уровень ЛПВП) и твёрдыми клиническими исходами.

¶Современное место в терапии

В настоящее время основу гиполипидемической терапии составляют статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и бемпедоевая кислота. CETP-ингибиторы в клиническую практику не вошли. История селаремекса используется как пример необходимости проверки гипотез в крупных рандомизированных исследованиях с оценкой клинических исходов, а не только лабораторных показателей.