Противогрибковый антибиотик широкого спектра¶

Противогрибковый антибиотик широкого спектра — собирательное название группы лекарственных средств, подавляющих рост и размножение широкого круга патогенных грибов. Строго говоря, термин «антибиотик» исторически закрепился за веществами природного происхождения, поэтому к противогрибковым антибиотикам в узком смысле относят полиеновые соединения, продуцируемые актиномицетами (амфотерицин B, нистатин, натамицин). В более широком употреблении под этим понятием объединяют все системные и местные антимикотики с широким спектром действия, включая синтетические азолы и эхинокандины.

¶Классификация

По химическому строению и механизму действия противогрибковые средства широкого спектра делят на несколько основных групп.

Полиены — единственные соединения, которые формально являются антибиотиками природного происхождения. Азолы, эхинокандины и аллиламины — синтетические или полусинтетические препараты, однако в клинической практике их нередко относят к той же функциональной категории «широкого спектра».

¶Спектр действия

Широкий спектр подразумевает активность как против дрожжевых, так и против мицелиальных (плесневых) грибов. Амфотерицин B действует на большинство Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides и ряда других возбудителей. Вориконазол охватывает Candida, Aspergillus, а также редкие плесени (Scedosporium, Fusarium — частично). Эхинокандины высокоактивны в отношении Candida и Aspergillus, но не действуют на Cryptococcus и зигомицеты.

Ни один препарат не является универсальным: грибы с природной устойчивостью (например, Candida krusei к флуконазолу, зигомицеты к вориконазолу) требуют иного подхода.

¶Механизмы действия

Основные мишени противогрибковых средств:

• Клеточная мембрана. Полиены связываются с эргостеролом, формируя поры и нарушая ионный баланс; азолы блокируют синтез эргостерола, повышая проницаемость мембраны.
• Клеточная стенка. Эхинокандины подавляют фермент β-(1,3)-D-глюкансинтазу, что ведёт к осмотическому лизису грибковой клетки. Поскольку клеточной стенки у человека нет, это обеспечивает селективность.
• Синтез нуклеиновых кислот. Флуцитозин (5-фторцитозин) встраивается в РНК и блокирует синтез ДНК; применяется преимущественно в комбинации с амфотерицином B.

Селективная токсичность достигается за счёт различий между эргостеролом грибов и холестерином мембран человека, однако полной избирательности нет, что определяет спектр побочных эффектов.

¶Применение

Системные антимикотики широкого спектра используют при инвазивных микозах: кандидемии, инвазивном аспергиллёзе, криптококковом менингите, мукормикозе, эндемических микозах. Амфотерицин B остаётся препаратом выбора при тяжёлых системных микозах, несмотря на нефротоксичность; липосомальные формы снижают риск поражения почек.

Азолы применяют при кандидозах слизистых, дерматомикозах, онихомикозах, а также для профилактики у иммунокомпрометированных пациентов. Эхинокандины — первая линия при инвазивном кандидозе у тяжелобольных. Местные формы (нистатин, натамицин, клотримазол) используют при оральном и вагинальном кандидозе, а также в офтальмологии.

¶Устойчивость и ограничения

Резистентность грибов формируется за счёт мутаций гена ERG11, снижения накопления препарата (эффлюксные насосы), изменения состава мембраны. Особую озабоченность вызывает распространение Candida auris — полирезистентного возбудителя внутрибольничных инфекций, а также azole-резистентных штаммов Aspergillus fumigatus.

Побочные эффекты включают гепатотоксичность (азолы), нефротоксичность и электролитные нарушения (амфотерицин B), инфузионные реакции, лекарственные взаимодействия через систему цитохрома P450.

¶История

Первый полиеновый антибиотик — нистатин — выделен в 1950 году из Streptomyces noursei. В 1955 году из Streptomyces nodosus получен амфотерицин B, долгое время остававшийся единственным средством от системных микозов. В 1980-х появились азолы (кетоконазол, затем флуконазол и итраконазол), в 2001 году — первый эхинокандин каспофунгин. Разработка новых классов (например, ингибиторов глюкозаминсинтазы, оротомид-ингибиторов) продолжается в связи с ростом резистентности.