Препараты кальцитонина в медицине¶

Кальцитонин — пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными (С-клетками) щитовидной железы у млекопитающих и ультимобранхиальными тельцами у рыб, а также синтетические и рекомбинантные лекарственные средства на его основе. Основное физиологическое действие гормона — снижение концентрации кальция и фосфатов в крови за счёт угнетения резорбции костной ткани остеокластами, усиления экскреции кальция почками и уменьшения его всасывания в кишечнике. Как лекарственное средство кальцитонин применяется главным образом при нарушениях костного метаболизма и гиперкальциемических состояниях.

¶Химическая природа и формы

Природный кальцитонин человека состоит из 32 аминокислотных остатков с дисульфидным мостиком между остатками цистеина в положениях 1 и 7, который необходим для биологической активности. Молекулярная масса — около 3,4 кДа. Для клинического применения используют несколько форм:

• Кальцитонин лосося — наиболее активный и наиболее изученный; по аминокислотной последовательности отличается от человеческого, что обеспечивает большую устойчивость к разрушению и более длительное действие.
• Кальцитонин человека — рекомбинантный препарат, идентичный эндогенному гормону.
• Кальцитонин свиньи — исторически применявшаяся форма, ныне используемая ограниченно.

Синтетический кальцитонин лосося выпускается под международным непатентованным наименованием «кальцитонин» (торговые названия варьируют). Препараты существуют в формах для инъекций (подкожных, внутримышечных, внутривенных) и в виде назального спрея.

¶Механизм действия

Кальцитонин связывается со специфическим рецептором (CTR), относящимся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками. Активация рецептора на остеокластах приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и быстрому угнетению костной резорбции: остеокласты теряют щёточную каёмку и способность разрушать костный матрикс. Эффект развивается в течение нескольких часов, но при длительном применении наблюдается феномен «ускользания» — снижение ответа вследствие уменьшения числа рецепторов (десенситизация). В почках гормон тормозит реабсорбцию кальция и фосфатов в проксимальных канальцах, увеличивая их выведение с мочой. В желудочно-кишечном тракте косвенно снижает абсорбцию кальция. Кроме того, кальцитонин оказывает анальгетическое действие, механизм которого связывают с влиянием на центральные опиоидные и серотонинергические системы.

¶Клиническое применение

¶Гиперкальциемия

Кальцитонин применяется при острых гиперкальциемических состояниях — гиперкальциемическом кризе, гиперкальциемии на фоне злокачественных новообразований, гиперпаратиреоза, передозировки витамина D. Эффект развивается быстро (в течение нескольких часов), что делает препарат средством неотложной помощи, однако он кратковременный, поэтому кальцитонин комбинируют с инфузией изотонического раствора и бисфосфонатами.

¶Болезнь Педжета

При болезни Педжета (деформирующем остеите) — заболевании, характеризующемся усиленной резорбцией и хаотичным костеобразованием, — кальцитонин длительное время был препаратом выбора. Он снижает активность остеокластов, уменьшает боли в костях и нормализует биохимические маркёры костного обмена. В настоящее время приоритет отдан бисфосфонатам, обладающим более стойким эффектом.

¶Остеопороз

При постменопаузальном и сенильном остеопорозе кальцитонин замедляет потерю костной массы и снижает риск переломов позвонков. Назальная форма удобна для длительной терапии. Однако из-за феномена ускользания и появления более эффективных антирезорбтивных средств (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов) роль кальцитонина в лечении остеопороза в клинической практике снизилась.

¶Другие показания

Препараты применяют при костных метастазах для уменьшения болевого синдрома, при комплексном регионарном болевом синдроме (рефлекторной симпатической дистрофии), иногда при гиперкальциемии у пациентов с почечной недостаточностью. Обсуждается применение при фантомных болях и некоторых неврологических расстройствах.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, приливы крови к лицу, головокружение, парестезии; при инъекционном введении возможны реакции в месте инъекции. Назальная форма может вызывать раздражение слизистой носа, носовые кровотечения. Аллергические реакции редки, но возможны, особенно при использовании гетерологичного (лососевого) гормона. Длительное применение сопровождается снижением эффективности и риском гипокальциемии. Кальцитонин противопоказан при гипокальциемии, беременности и в период лактации (по данным ограниченных исследований).

¶История и современный статус

Кальцитонин был открыт в 1962 году канадским учёным Дугласом Харольдом Коппом, который установил его гипокальциемическое действие и предложил термин. В 1968 году была расшифрована аминокислотная последовательность гормона лосося, что открыло путь к синтезу препаратов. В 1970–1980-х годах кальцитонин вошёл в клиническую практику как первый эффективный антирезорбтивный агент. Пик применения пришёлся на 1980–1990-е годы. В 2000-х регуляторные органы ряда стран пересмотрели соотношение пользы и риска: было отмечено возможное повышение частоты злокачественных новообразований при длительном применении назального кальцитонина, что привело к ограничению показаний и изъятию некоторых форм с рынка. В настоящее время кальцитонин сохраняет значение как средство неотложной терапии гиперкальциемии и как резервный препарат при непереносимости или неэффективности других антирезорбтивных средств.

¶Классификация препаратов

¶Лабораторная диагностика

Определение уровня кальцитонина в крови используется как опухолевый маркёр при медуллярном раке щитовидной железы: С-клетки этого новообразования секретируют гормон, и его концентрация коррелирует с массой опухоли. Тест со стимуляцией кальцием или пентагастрином применяется для выявления скрытых форм. Повышение уровня кальцитонина наблюдается также при почечной недостаточности, гиперпаратиреозе, некоторых нейроэндокринных опухолях.