Полиеновые антимикотики — класс противогрибковых средств¶

Полиеновые антимикотики — класс противогрибковых лекарственных средств (антимикотиков) полиеновой структуры, действующих на клеточные мембраны грибов. Основным механизмом является связывание с эргостеролом мембраны и образование пор, что ведёт к потере внутриклеточных ионов и гибели клетки. Препараты этого класса применяются преимущественно при системных микозах и кандидозе; часть из них используется местно.

¶История

Первый представитель класса — нистатин — был выделен в 1950 году из культуры Streptomyces noursei в лаборатории Рашель Браун и Элизабет Хейзен. В 1955 году получен амфотерицин B из Streptomyces nodosus, ставший основой терапии тяжёлых системных микозов. Позднее были созданы натамицин (пимарицин) и другие производные. В 1990-х годах разработаны липидные формы амфотерицина B, снижающие токсичность.

¶Химическое строение

Молекулы полиенов представляют собой макроциклические лактоны с системой сопряжённых двойных связей (от 3 до 7). Гидрофильная часть содержит аминосахар (микозамин) и карбоксильную группу, липофильная — полиеновую цепь. Амфотерность обеспечивает взаимодействие с мембранами. Число двойных связей определяет спектр активности: тетраены (натамицин) действуют преимущественно на дрожжи, гептаены (амфотерицин B) — широкий спектр.

¶Классификация

¶Механизм действия

Полиены избирательно связываются с эргостеролом — стеролом грибковых мембран, отсутствующим в клетках человека. Образование комплекса «полиен–эргостерол» формирует водные поры, нарушающие ионный баланс. Это приводит к осмотическому лизису и гибели грибковой клетки. Селективность относительна: при высоких концентрациях возможно взаимодействие с холестерином мембран человека, что объясняет нефротоксичность амфотерицина B.

¶Спектр активности

Полиены активны в отношении:

• Candida spp. (включая C. albicans);
• Aspergillus spp.;
• Cryptococcus neoformans;
• Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides;
• некоторых простейших (Leishmania).

Не действуют на бактерии и вирусы, поскольку их мембраны не содержат эргостерола.

¶Применение и формы

Нистатин выпускается в таблетках и суппозиториях для лечения кандидоза кишечника и влагалища. Натамицин применяется местно в виде кремов и глазных капель. Амфотерицин B вводится внутривенно при инвазивных микозах; существуют липосомальные и липидные формы (AmBisome, Abelcet), снижающие почечную токсичность. Полиены практически не всасываются при пероральном приёме, поэтому системное действие достигается только парентерально.

¶Побочные эффекты

Основные нежелательные реакции:

• нефротоксичность (амфотерицин B);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• анемия;
• флебиты при внутривенном введении;
• местное раздражение при наружном применении.

Для контроля нефротоксичности проводят мониторинг креатинина и электролитов, применяют инфузионную гидратацию.

¶Устойчивость грибов

Резистентность к полиенам встречается реже, чем к азолам, и связана с изменением состава стеролов мембраны (снижение доли эргостерола) или с уменьшением его доступности. У Candida описаны штаммы с мутациями в генах ERG, что снижает эффективность терапии.

¶Место в терапии

Полиены остаются препаратами выбора при тяжёлых системных микозах, несмотря на появление эхинокандинов и новых азолов. Амфотерицин B применяется при криптококковом менингите, инвазивном аспергиллёзе, мукормикозе. Нистатин и натамицин сохраняют значение при неосложнённом кандидозе слизистых благодаря низкой системной токсичности.