Парнапарин натрия в медицине¶

Парнапарин натрия — антикоагулянт прямого действия, относящийся к классу низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и получаемый путём химической деполимеризации нефракционированного гепарина. Препарат применяется преимущественно для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений и входит в группу антитромботических средств, влияющих на свёртывающую систему крови. По фармакологическим свойствам близок к другим низкомолекулярным гепаринам — эноксапарину, надропарину, далтепарину, однако отличается от них способом получения, молекулярно-массовым распределением и рядом фармакокинетических характеристик.

¶Химическая природа и механизм действия

Парнапарин представляет собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов с преобладающей молекулярной массой в диапазоне примерно от 4 до 6 кДа. Средняя молекулярная масса составляет около 5 кДа, что соответствует типичным значениям для низкомолекулярных гепаринов. Исходным сырьём служит гепарин, выделяемый из тканей животных, чаще всего из слизистой оболочки кишечника свиней.

Механизм действия основан на связывании с антитромбином III — естественным ингибитором свёртывания. Образовавшийся комплекс ускоряет инактивацию активированного фактора X (фактора Xa) в несколько раз сильнее, чем инактивацию тромбина (фактора IIa). Соотношение активности против фактора Xa и против фактора IIa у парнапарина оценивается примерно как 2:1 или выше, что характерно для низкомолекулярных гепаринов и отличает их от нефракционированного гепарина, у которого это соотношение близко к 1:1.

Подавление фактора Xa препятствует превращению протромбина в тромбин, вследствие чего снижается образование фибрина и замедляется рост уже сформировавшегося тромба. В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины слабее влияют на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), поэтому для контроля их действия используют измерение анти-Xa-активности.

¶Фармакокинетика

При подкожном введении парнапарин всасывается медленно и почти полностью. Биодоступность приближается к 90–100 %, что выше, чем у нефракционированного гепарина. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа после инъекции. Период полувыведения анти-Xa-активности составляет примерно 3–4 часа, что позволяет вводить препарат один или два раза в сутки.

Метаболизируется парнапарин преимущественно в печени путём десульфатирования и деполимеризации, а также частично выводится почками в неизменённом виде. У пациентов с почечной недостаточностью элиминация замедляется, что требует снижения дозы и контроля анти-Xa-активности. Связывание с белками плазмы ниже, чем у нефракционированного гепарина, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект.

¶Показания к применению

Основные области применения парнапарина связаны с профилактикой и лечением тромботических состояний:

• профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии у хирургических и терапевтических пациентов с умеренным и высоким риском;
• профилактика тромбообразования при ортопедических операциях, в том числе при эндопротезировании крупных суставов;
• лечение уже развившегося тромбоза глубоких вен;
• профилактика свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения, например при гемодиализе;
• в некоторых схемах — при нестабильной стенокардии и остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST.

В клинической практике парнапарин применяется в ряде стран Европы и Азии; в России и США более распространены эноксапарин и надропарин, тогда как парнапарин занимает меньшую долю рынка.

¶Дозирование и контроль

Дозы устанавливаются индивидуально и зависят от показания, массы тела и степени риска. Профилактические дозы обычно составляют несколько тысяч анти-Xa международных единиц в сутки, лечебные — выше и рассчитываются с учётом массы тела. Препарат вводится подкожно, чаще всего в переднебоковую область живота.

Лабораторный контроль при профилактическом применении, как правило, не требуется. При лечебных дозах, у пациентов с ожирением, почечной недостаточностью или при беременности может проводиться определение анти-Xa-активности через 3–4 часа после инъекции. Целевые значения зависят от конкретной клинической задачи.

¶Противопоказания и нежелательные эффекты

Парнапарин противопоказан при активном кровотечении, недавнем внутричерепном кровоизлиянии, тяжёлой тромбоцитопении, а также при повышенной чувствительности к гепарину и его производным. Осторожность требуется при нарушениях функции почек, неконтролируемой артериальной гипертензии, язвенной болезни в стадии обострения.

Наиболее частые нежелательные реакции:

• геморрагические осложнения различной локализации;
• гематомы в месте инъекции, болезненность;
• повышение активности печёночных ферментов;
• тромбоцитопения, в том числе редкая иммунная форма — гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ);
• аллергические реакции, редко — остеопороз при длительном применении.

При развитии ГИТ препарат немедленно отменяют и переходят на негепариновые антикоагулянты, например на прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Xa.

¶Сравнение с другими низкомолекулярными гепаринами

Различия между препаратами в значительной степени определяются технологией деполимеризации и итоговым распределением молекул по массе. Клиническая значимость этих различий остаётся предметом дискуссий; в ряде исследований показана сопоставимая эффективность и безопасность разных НМГ при профилактическом применении.

¶Особые указания

При переходе с парнапарина на пероральные антикоагулянты, например на варфарин, необходимо учитывать время полужизни препарата и контролировать международное нормализованное отношение. Не следует одновременно вводить парнапарин внутримышечно из-за риска гематом. При спинномозговой анестезии и эпидуральной пункции существует риск гематомы спинного мозга, поэтому сроки введения препарата согласуются с анестезиологом.

Беременным препарат назначают с осторожностью, преимущественно в случаях, когда польза превышает риск; низкомолекулярные гепарины не проникают через плаценту. В период грудного вскармливания данные ограничены.

¶Значение в терапии

Парнапарин относится к группе антикоагулянтов, которые заменили нефракционированный гепарин во многих областях профилактики тромбозов благодаря более предсказуемой фармакокинетике, удобству подкожного введения и отсутствию необходимости в постоянном лабораторном контроле. Несмотря на то что на рынке доминируют другие низкомолекулярные гепарины, парнапарин сохраняет значение в клинической практике отдельных стран и входит в национальные рекомендации по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений.