Нефазодон — антидепрессант из группы триазолопиридинов¶

Нефазодон — антидепрессант, относящийся к группе триазолопиридинов, применяемый главным образом при большом депрессивном расстройстве. Отличается от большинства современных антидепрессантов тем, что одновременно блокирует обратный захват серотонина и антагонизирует серотониновые 5-HT₂A-рецепторы, а также угнетает обратный захват норадреналина. Международное непатентованное наименование — нефазодон; торговое название — Серзон (Serzone).

¶Химическая структура и классификация

Нефазодон — производное триазолопиридина, химически не родственное селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическим антидепрессантам или ингибиторам моноаминоксидазы. По химическому строению он близок к антидепрессанту тразодону, который также является триазолопиридином. Оба соединения объединяют в подгруппу «серотониновых антагонистов и ингибиторов обратного захвата» (SARI). Молекулярная формула нефазодона — C₂₅H₃₂ClN₅O₂, молярная масса около 470 г/моль.

¶Механизм действия

Фармакологический профиль нефазодона включает несколько компонентов:

• Ингибирование обратного захвата серотонина — основной механизм, повышающий концентрацию серотонина в синаптической щели.
• Антагонизм к 5-HT₂A-рецепторам — блокировка этих рецепторов снижает ряд побочных эффектов, характерных для СИОЗС, в частности нарушения сна и сексуальной функции.
• Слабое ингибирование обратного захвата норадреналина — дополнительный вклад в антидепрессивный эффект.
• Антагонизм к α₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам — обусловливает часть седативных и гипотензивных эффектов.

Метаболизируется нефазодон преимущественно в печени с участием цитохрома P450, в частности изофермента CYP3A4. Один из метаболитов — m-хлорфенилпиперазин — обладает собственной фармакологической активностью.

¶Применение

Нефазодон применялся для лечения депрессивных эпизодов средней и тяжёлой степени, в том числе сопровождающихся тревогой и нарушениями сна. Назначался в суточной дозе, обычно составляющей 300–600 мг, разделённой на два приёма. Терапевтический эффект развивается постепенно, в течение нескольких недель.

Препарат также изучался при генерализованном тревожном расстройстве, паническом расстройстве и некоторых других состояниях, однако основным показанием оставалась депрессия.

¶История

Нефазодон был разработан компанией Bristol-Myers Squibb и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1994 году. В 2003 году из-за сообщений о редких, но тяжёлых случаях гепатотоксичности, включая печёночную недостаточность, препарат был отозван с европейского рынка, а в США продажи прекращены в 2004 году. Несколько случаев фульминантного гепатита связывали с приёмом нефазодона, что и послужило причиной ограничений.

¶Побочные эффекты и безопасность

К наиболее частым нежелательным реакциям относились:

• сонливость, головокружение, сухость во рту;
• тошнота, запор;
• головная боль, слабость.

Серьёзным риском являлась гепатотоксичность — повышение уровня печёночных ферментов и, в редких случаях, острая печёночная недостаточность. В связи с этим требовался регулярный контроль функции печени. Кроме того, нефазодон — сильный ингибитор CYP3A4, что создаёт риск лекарственных взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми этим ферментом (например, некоторыми статинами, бензодиазепинами, терфенадином).

¶Правовой статус

В России нефазодон не зарегистрирован как лекарственное средство. В США и ряде других стран он либо снят с производства, либо имеет ограниченное обращение. В настоящее время его место в клинической практике заняли более безопасные антидепрессанты — СИОЗС, СИОЗСН и другие препараты с лучшим профилем переносимости.