Монтелукаст как антагонист лейкотриеновых рецепторов¶

Монтелукаст — лекарственное средство из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов, применяемое преимущественно для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. По химической структуре представляет собой селективный блокатор цистеинил-лейкотриеновых рецепторов типа CysLT1. Выпускается в виде таблеток, жевательных таблеток и гранул для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — монтелукаст (в форме натриевой соли — монтелукаст натрия).

¶Механизм действия

В основе действия препарата лежит блокирование рецепторов CysLT1, расположенных в гладкой мускулатуре дыхательных путей и в клетках воспаления. Основные лиганды этих рецепторов — лейкотриены LTC4, LTD4 и LTE4, которые синтезируются из арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и выделяются тучными клетками, эозинофилами и макрофагами.

Лейкотриены вызывают:

• сокращение гладких мышц бронхов (бронхоспазм);
• повышение проницаемости сосудов и отёк слизистой;
• усиление секреции слизи;
• миграцию эозинофилов в ткань дыхательных путей.

Монтелукаст конкурентно связывается с CysLT1-рецепторами и препятствует их активации, ослабляя тем самым бронхоконстрикцию и воспалительный ответ. В отличие от глюкокортикостероидов, препарат не подавляет синтез лейкотриенов, а блокирует их эффект на уровне рецептора. Действие развивается в течение суток после начала приёма и не связано с непосредственным расширением бронхов, как у β2-агонистов.

¶История и разработка

Монтелукаст был создан в 1990-х годах в ходе поиска пероральных средств для контроля астмы. Разработку вела фармацевтическая компания Merck & Co.; препарат стал одним из первых антагонистов лейкотриеновых рецепторов, одобренных для клинического применения. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 1998 году. Позднее появились дженерики, а также родственный препарат зафирлукаст, который применяется реже из-за особенностей метаболизма и профиля безопасности.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, в том числе у пациентов с недостаточным контролем на ингаляционных глюкокортикостероидах;
• облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита;
• профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• лечение астмы у детей (в соответствующих возрастных формах выпуска).

Монтелукаст применяется как в монотерапии при лёгкой астме, так и в комбинации с ингаляционными стероидами и бронходилататорами. Он не предназначен для купирования острых приступов удушья — для этого используются препараты неотложной помощи.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь монтелукаст быстро всасывается; биодоступность при приёме таблеток составляет около 60–70 %, при приёме жевательных форм — несколько ниже. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа. Связывание с белками плазмы превышает 99 %. Метаболизм происходит в печени с участием ферментов цитохрома P450 (главным образом CYP2C8 и CYP3A4). Период полувыведения у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часа; у детей он несколько короче. Выводится преимущественно с желчью и калом.

¶Побочные эффекты и безопасность

Препарат в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, боль в животе, жажда, головокружение, утомляемость. У части пациентов отмечаются симптомы, напоминающие инфекции верхних дыхательных путей.

Отдельного внимания заслуживают нейропсихиатрические эффекты: описаны случаи возбуждения, агрессии, тревожности, нарушения сна, депрессивных состояний и суицидальных мыслей. В связи с этим регуляторные органы ряда стран, включая FDA, ввели предупреждения и рекомендовали врачам информировать пациентов о таких рисках. При появлении подобных симптомов приём препарата обычно прекращают.

К редким осложнениям относят эозинофильные инфильтраты, гепатотоксичность и аллергические реакции. Монтелукаст противопоказан при повышенной чувствительности к его компонентам; при беременности и в период грудного вскармливания применяется с осторожностью по назначению врача.

¶Лекарственные взаимодействия

Монтелукаст является индуктором печёночных ферментов, поэтому может ускорять метаболизм некоторых препаратов. При одновременном приёме с фенобарбиталом и рифампицином концентрация монтелукаста в крови снижается. Взаимодействие с другими средствами, метаболизирующимися через CYP2C8, требует контроля. Особой осторожности требует сочетание с препаратами, влияющими на свёртываемость крови.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в нескольких формах:

• таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг — для взрослых и детей старше 15 лет;
• жевательные таблетки 4 мг и 5 мг — для детей младшего возраста;
• гранулы 4 мг — для детей от 6 месяцев.

Стандартная схема для взрослых — 10 мг один раз в сутки, обычно вечером. Детские дозы подбираются по возрасту. Кратность приёма и длительность курса определяет врач; при астме лечение, как правило, длительное.

¶Место в терапии и критика

Монтелукаст занимает нишу перорального препарата для базисной терапии астмы и аллергического ринита. Его преимущества — удобство приёма (таблетка вместо ингалятора) и хорошая переносимость у большинства пациентов. Однако по противовоспалительной эффективности он уступает ингаляционным глюкокортикостероидам, поэтому в современных рекомендациях рассматривается преимущественно как дополнение к ним, а не как полноценная замена.

Критика связана главным образом с вариабельностью ответа: часть пациентов не получает значимого улучшения, что связывают с генетическими особенностями и типом астмы. Кроме того, нейропсихиатрические риски стали предметом активного обсуждения и привели к пересмотру инструкций в ряде стран. Тем не менее препарат остаётся одним из наиболее изученных и доступных представителей класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов.