Монтелукаст как антагонист лейкотриеновых рецепторов¶

Монтелукаст — лекарственное средство из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов, применяемое преимущественно для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. По химической структуре представляет собой селективный антагонист цистеинил-лейкотриеновых рецепторов типа CysLT1. Выпускается в виде таблеток, жевательных таблеток и гранул под различными торговыми наименованиями; международное непатентованное наименование — монтелукаст (в форме натриевой соли).

¶Химия и механизм действия

Монтелукаст — органическое соединение, производное хинолина, содержащее тиоэфирную и циклопропилуксусную группировки. Молекулярная формула натриевой соли — C₃₅H₃₅ClN₂NaO₃S₂. Молекулярная масса около 608 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, хорошо растворимо в этаноле и метаноле.

Действие препарата основано на блокировании CysLT1-рецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре дыхательных путей, макрофагах и других клетках. Физиологически эти рецепторы активируются лейкотриенами LTC4, LTD4 и LTE4 — медиаторами воспаления, которые высвобождаются тучными клетками, эозинофилами и базофилами. Лейкотриены вызывают спазм бронхов, повышают проницаемость сосудов, стимулируют секрецию слизи и привлекают эозинофилы в ткань лёгких. Монтелукаст конкурентно связывается с рецептором и препятствует этим эффектам, снижая выраженность бронхоспазма и воспаления. По силе бронходилатирующего действия он уступает ингаляционным β₂-агонистам, поэтому не применяется для купирования острых приступов.

¶История создания

Разработка антагонистов лейкотриеновых рецепторов велась с 1980-х годов после открытия роли лейкотриенов в патогенезе астмы. Монтелукаст был синтезирован в компании Merck & Co. и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1998 году для лечения бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 15 лет. Позднее показания расширили на детей младшего возраста (жевательные формы и гранулы), а также на профилактику астмы при физической нагрузке. В 2000-х годах препарат получил регистрацию в большинстве стран мира, включая Россию. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Показания и применение

Основные показания к применению:

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, в том числе у пациентов с недостаточным контролем на ингаляционных глюкокортикостероидах;
• облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита;
• предотвращение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• как дополнительная терапия при аспириновой астме.

Препарат принимают внутрь независимо от приёма пищи, обычно один раз в сутки вечером. Дозировка для взрослых и подростков — 10 мг; для детей 6–14 лет — 5 мг (жевательные таблетки), для детей 2–5 лет — 4 мг, для детей от 6 месяцев до 5 лет возможны гранулы. Монтелукаст не предназначен для резкой отмены ингаляционных глюкокортикостероидов — это делают постепенно под контролем врача.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь монтелукаст быстро всасывается; биодоступность при приёме таблеток составляет около 64 %, жевательных форм — несколько ниже. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа. Связывание с белками плазмы превышает 99 %. Метаболизм осуществляется в печени с участием ферментов цитохрома P450 (изоформы CYP2C8 и CYP3A4). Период полувыведения у взрослых составляет 2,7–5,5 часа; у детей он короче. Выводится преимущественно с желчью и калом.

¶Побочные эффекты и безопасность

Монтелукаст в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, боль в животе, жажда, головокружение, повышение активности печёночных ферментов. Редко возникают аллергические реакции, нарушения сна, раздражительность, тревожность, депрессивные состояния и суицидальные мысли. В связи с этим в ряде стран (в частности, в США) к препарату добавлено предупреждение о возможных нейропсихиатрических эффектах, требующее наблюдения за пациентами. При появлении подобных симптомов рекомендуется обратиться к врачу.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам. С осторожностью применяют при нарушениях функции печени. Данных о безопасности при беременности ограниченно, поэтому назначение возможно только при явной необходимости.

¶Место в терапии и критика

Монтелукаст занимает позицию препарата второй линии при лёгкой и среднетяжёлой астме, а также используется как альтернатива или дополнение к антигистаминным средствам при аллергическом рините. Его преимущества — пероральный приём, удобный для детей, и хорошая переносимость. Критика связана с умеренной эффективностью по сравнению с ингаляционными глюкокортикостероидами и с сообщениями о нейропсихиатрических реакциях, что побудило регуляторов ужесточить информирование о рисках. В клинических руководствах препарат рассматривается как один из вариантов ступенчатой терапии, а не как средство первого выбора при тяжёлой астме.