Миглустат — ингибитор глюкозилцерамидсинтазы¶

Миглустат — лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов фермента глюкозилцерамидсинтазы (GCS). Применяется в заместительной терапии при болезни Гоше I типа у взрослых пациентов. Действующее вещество представляет собой иминосахар (аналог глюкозы) и выпускается в форме таблеток для приёма внутрь. Международное непатентованное наименование — миглустат (miglustat); торговое название — Завеска (Zavesca).

¶Механизм действия

Миглустат обратимо ингибирует фермент глюкозилцерамидсинтазу (UDP-глюкоза:церамид глюкозилтрансфераза), который катализирует первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов — образование глюкозилцерамида из церамида и уридиндифосфатглюкозы.

При болезни Гоше, обусловленной наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (β-глюкоцереброзидазы), глюкозилцерамид не расщепляется и накапливается в лизосомах макрофагов. Миглустат действует по принципу «субстрат-редукционной терапии»: снижая скорость синтеза глюкозилцерамида, он уменьшает его накопление до уровня, который может быть переработан остаточной активностью дефектного фермента. Это отличает препарат от ферментозаместительной терапии, при которой вводится сам отсутствующий фермент.

Поскольку миглустат влияет на общий путь синтеза гликосфинголипидов, его действие не ограничивается одним субстратом — это лежит в основе как терапевтических эффектов, так и побочных реакций.

¶История и разработка

Препарат был разработан компанией Oxford GlycoSciences (Великобритания) на основе исследований иминосахаров как ингибиторов гликозидаз и гликозилтрансфераз. Одобрение в Европейском союзе было получено в 2002 году, в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило миглустат в 2003 году. Позднее права на препарат перешли к компании Actelion, а затем — к Janssen Pharmaceuticals.

Изначально миглустат позиционировался как пероральная альтернатива для пациентов с болезнью Гоше I типа, которым не подходит или недоступна ферментозаместительная терапия.

¶Применение

Основное одобренное показание — болезнь Гоше I типа у взрослых с лёгкой и умеренной формой заболевания. Препарат назначают, когда ферментозаместительная терапия неприменима (например, из-за трудностей с внутривенными инфузиями, аллергии или отсутствия венозного доступа).

Дозировка обычно составляет 100 мг три раза в сутки перорально. При появлении побочных эффектов возможно временное снижение дозы до 100 мг один или два раза в сутки.

Кроме того, миглустат изучался и в ряде других состояний, связанных с нарушениями обмена гликосфинголипидов:

• болезнь Ниманна — Пика типа C;
• некоторые формы GM2-ганглиозидозов (болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа);
• наследственная непереносимость лактозы у взрослых (в отдельных исследованиях);
• профилактика прионных заболеваний (экспериментально).

Часть этих показаний относится к применению вне инструкции и не имеет однозначного подтверждения в крупных контролируемых испытаниях.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом и нервной системой:

Диарея и потеря веса наблюдаются у значительной части пациентов, особенно в начале лечения. Тремор обычно возникает в первые недели и со временем ослабевает. Описаны случаи периферической нейропатии, требующие контроля неврологического статуса.

В экспериментах на животных миглустат проявлял влияние на фертильность и развитие плода, поэтому при беременности препарат применяют только при явной необходимости; женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция.

¶Ограничения и особенности

Миглустат не является средством первого выбора при болезни Гоше — ферментозаместительная терапия остаётся стандартом лечения. Препарат применяется преимущественно как пероральная альтернатива при невозможности инфузий.

Эффективность оценивают по динамике размеров печени и селезёнки, показателям крови (гемоглобин, число тромбоцитов) и активности кислой фосфатазы. Ответ на лечение развивается постепенно, в течение месяцев.

Из-за особенностей метаболизма и профиля безопасности миглустат назначают под наблюдением специалистов, имеющих опыт ведения пациентов с лизосомными болезнями накопления.

¶Значение

Миглустат стал первым одобренным пероральным препаратом для субстрат-редукционной терапии болезни Гоше и одним из первых клинических примеров этого подхода в лечении наследственных болезней обмена. Его появление расширило возможности терапии для пациентов, которым не подходила ферментозаместительная терапия, и стимулировало дальнейшие разработки ингибиторов синтеза гликосфинголипидов, включая элиглустат — более селективный ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, одобренный позднее.