Месмилур — препарат для лечения тирозинемии I типа¶

Месмилур® — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества нитизинон (nitisinone), предназначенного для патогенетической терапии наследственного заболевания — тирозинемии I типа. Препарат относится к группе ингибиторов фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы и применяется в сочетании со специальной диетой с ограничением тирозина и фенилаланина. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь. Действующее вещество нитизинон было разработано в 1990-х годах и стало первым эффективным средством, изменяющим течение тяжёлого метаболического заболевания, ранее приводившего к ранней инвалидизации и летальному исходу в детском возрасте.

¶Действующее вещество и механизм действия

Нитизинон — синтетическое соединение класса трикетонов. Его действие основано на обратимом ингибировании фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), расположенного в печени. Этот фермент в норме катализирует превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту в процессе катаболизма тирозина.

При тирозинемии I типа активность фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) генетически снижена или отсутствует. В результате в организме накапливаются токсичные метаболиты — сукцинилацетон и фумарилацетоацетат, которые поражают печень, почки и периферические нервы. Нитизинон блокирует более раннее звено метаболического пути, предотвращая образование этих токсичных соединений. Побочным следствием блокады становится повышение уровня тирозина в крови, что требует строгого диетического контроля.

¶Показания и клиническое применение

Основное показание — подтверждённая тирозинемия I типа у пациентов всех возрастных групп. Терапию начинают как можно раньше, в идеале — до развития печёночной и почечной недостаточности. Препарат применяется в комплексе с диетой:

• ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей;
• регулярный контроль концентрации тирозина в крови;
• мониторинг функции печени и почек;
• периодическая оценка состояния глаз (риск тирозиновых отложений в роговице).

При своевременном начале лечения нитизинон позволяет замедлить или остановить прогрессирование поражения печени, снизить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и отсрочить необходимость трансплантации печени. У части пациентов с уже развившейся печёночной недостаточностью препарат применяется как подготовительный этап перед пересадкой органа.

¶История разработки

Тирозинемия I типа была впервые описана в 1932 году норвежским врачом Ивером Асбьёрном Фёллингом, который наблюдал пациентов с умственной отсталостью, поражением почек и характерным запахом мочи. Долгое время заболевание оставалось неизлечимым; терапия ограничивалась диетой и симптоматическими мерами.

В 1992 году шведский исследователь Свен Линдстедт и его коллеги предложили использовать нитизинон (первоначально изучавшийся как гербицид) для блокировки HPPD. Клинические испытания подтвердили эффективность подхода. В 2002 году препарат был одобрен в США под торговым наименованием Orfadin, а позднее появились другие торговые формы, включая Месмилур®. Регистрация в Российской Федерации и странах Евразийского экономического союза позволила включить препарат в перечни для лечения орфанных заболеваний.

¶Формы выпуска и дозирование

Месмилур® выпускается в виде твёрдых желатиновых капсул с различной дозировкой действующего вещества. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, возраста и клинического состояния пациента. Суточную дозу обычно делят на два приёма. Для маленьких детей содержимое капсулы может высыпаться в небольшое количество воды или пищи непосредственно перед приёмом.

При переходе с одной лекарственной формы нитизинона на другую требуется контроль концентрации препарата в крови, поскольку биодоступность разных форм может различаться. Самовольная смена препарата без наблюдения врача недопустима.

¶Безопасность и нежелательные явления

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с повышением уровня тирозина:

• поражения роговицы и конъюнктивы (кератит, конъюнктивит);
• кожные реакции, повышенная светочувствительность;
• тромбоцитопения и лейкопения;
• головная боль, сонливость.

Редко отмечаются серьёзные гематологические нарушения. Требуется регулярный лабораторный контроль: общий анализ крови, биохимические показатели печени, концентрация тирозина. При появлении симптомов со стороны глаз необходима консультация офтальмолога.

Нитизинон не рекомендуется при беременности и в период грудного вскармливания, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск. Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучено ограниченно.

¶Значение для лечения орфанных заболеваний

Тирозинемия I типа относится к редким (орфанным) заболеваниям с частотой примерно 1 на 100 000 новорождённых в большинстве популяций; выше заболеваемость в отдельных регионах, например в канадской провинции Квебек и некоторых скандинавских странах. До появления нитизинона большинство пациентов погибали в детском возрасте от печёночной недостаточности или развивали гепатоцеллюлярную карциному.

Месмилур® и аналогичные препараты нитизинона изменили прогноз заболевания: при раннем старте терапии дети развиваются практически нормально, а потребность в трансплантации печени существенно снижается. Препарат включён в клинические рекомендации по ведению пациентов с наследственными нарушениями обмена тирозина в России и за рубежом. Доступность терапии обеспечивается программами лекарственного обеспечения редких заболеваний.